NK细胞通过CXCR3/TNF-α/p53通路调控肝窦内皮细胞表型促进HBV特异性CTL应答的机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81672022
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H2103.肝炎病毒与感染
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Liver sinusoidal endothelial cells (LSEC) play an important role in maintaining immune tolerance by induction of specific T cells inability. It is still unclear how to reverse the tolerogenic effect of LSEC and mediate the clearance of HBV. It has been reported that natural killer cells (NK cells) could enhance virus specific cytotoxic T lymphocyte response through activation of antigen presenting cells. Our previous studies also indicated that activation of Pattern recognition receptor (for example NOD1) signaling in the liver could enhance T cell response in a LSEC dependent manner. The recruitment and activation of NK cells in the liver and the following TNF-α secretion facilitated the activation of LSEC, the mechanisms involved need to be clarified. Our hypothesis is that NK cells could induce the activation phenotype of LSEC, which are associated with the outcome of HBV infection. In this study, we will use NK-LSEC co-culture system, neutralization antibody, gene knockout mice, HBV infection animal model, as well as blood and liver sample of chronic hepatitis B patient to determine activating effect of NK cells on LSEC and intrahepatic CTL responses and to explore its mechanisms. Besides, we try to regulate the balance between co-stimulatory molecules and co-inhibitory molecules of LSEC by blocking or stimulating associated molecules, which may activate CTL responses and control HBV infection. Our study will be helpful to provide theoretical basis and novel targets for the development of new anti-HBV immunotherapies.
肝窦内皮细胞(LSEC)诱导特异性T细胞产生耐受,在维持肝脏免疫耐受中发挥重要作用。迄今尚不清楚,机体通过何种机制逆转LSEC的致耐作用而清除肝内HBV。文献报道:NK细胞可通过调控抗原提呈细胞功能而增强特异性CTL应答。我们前期研究也发现:模式识别受体NOD1信号通路可以LSEC依赖性方式增强T细胞应答;NK细胞在肝内募集、活化及分泌TNF-α,可促进LSEC活化,其机制有待阐明。申报者推测:HBV感染过程中,NK细胞可诱导LSEC活化表型表达,并与HBV感染转归相关。为此,本项目拟借助NK-LSEC孵育体系、抗体阻断或基因敲除小鼠、HBV感染动物模型、乙肝患者肝组织标本,开展如下研究:①探讨NK细胞对LSEC表型的调控作用,及其对肝内CTL应答的影响;②通过阻断和激活相关分子,调控LSEC表面共刺激分子/共抑制分子间平衡。本项目可望为探寻防治慢性HBV感染的新策略提供理论依据和新靶点。

结项摘要

实验背景与目的:肝窦内皮细胞(LSEC)的功能成熟在肝内T细胞活化和病毒感染控制中起着重要作用。据研究报道,自然杀伤(NK)细胞可促进抗原呈递细胞(APC)的功能成熟,特别是对于树突状细胞(DC)。然而,NK细胞与LSEC之间的相互作用却鲜有报道。本研究中,我们主要探讨了NK细胞是否参与调节LSEC成熟以及如何参与,并进一步在小鼠模型中研究该调控对控制HBV感染的实际作用。.实验方法和研究结果:通过高压尾静脉注射6μg pAAV/ HBV 1.2质粒建立慢性HBV复制小鼠模型。在HBV质粒注射后第14天,同样以高压尾静脉注射的方式将NOD1配体(二氨基庚二酸[DAP])导入肝脏。我们发现高压尾静脉注射DAP可将外周NK细胞(cNK)募集到肝脏中,并以CXCR3依赖性方式促进NK细胞产生TNF-α和IFN-γ。重要的是,在CXCR3-/-小鼠中LSEC的成熟和DAP诱导的抗HBV效应均受到抑制,这可能与肝内cNK细胞数量的减少有关。与此一致地是,敲除cNK细胞而非肝脏驻留rNK细胞,也抑制LSEC的成熟和活化T细胞功能,从而降低了肝内HBV特异性T细胞反应,进而抑制了野生型和Rag1-/-小鼠肝内HBV的清除。此外,TNF-α或IFN-γ的刺激以及与肝内NK细胞共培养在一定程度上促进了LSECs的表型和功能成熟。.结论:NOD1诱导的NK细胞活化可能通过可溶性细胞因子和直接接触方式促进LSEC的成熟,从而增强肝内T细胞的免疫反应,从而控制HBV的复制和表达。

项目成果

期刊论文数量(9)
专著数量(1)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Local Stimulation of Liver Sinusoidal Endothelial Cells with a NOD1 Agonist Activates T Cells and Suppresses Hepatitis B Virus Replication in Mice
用 NOD1 激动剂局部刺激肝窦内皮细胞可激活 T 细胞并抑制小鼠乙型肝炎病毒复制
  • DOI:
    10.4049/jimmunol.1700921
  • 发表时间:
    2018-05-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY
  • 影响因子:
    4.4
  • 作者:
    Huang, Shunmei;Zou, Shi;Wu, Jun
  • 通讯作者:
    Wu, Jun
Pattern Recognition Receptors and Liver Failure.
模式识别受体和肝衰竭。
  • DOI:
    10.1615/critrevimmunol.2019031012
  • 发表时间:
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  • 期刊:
    Critical Reviews in Immunology
  • 影响因子:
    1.3
  • 作者:
    Wu Jun;Han Meihong;Li Jia;Yang Xiaoli;Zhen Xin;Schlaak Joerg Friedrich;Yang Dongliang;Lu Mengji
  • 通讯作者:
    Lu Mengji
肝窦内皮细胞调节肝内适应性免疫耐受
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    中华肝脏病杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杜艳芹;孙潺;黄顺梅;杨东亮;吴珺
  • 通讯作者:
    吴珺
LSECs express functional NOD1 receptors: A role for NOD1 in LSEC maturation-induced T cell immunity in vitro
LSEC 表达功能性 NOD1 受体:NOD1 在 LSEC 成熟诱导的体外 T 细胞免疫中的作用
  • DOI:
    10.1016/j.molimm.2018.06.002
  • 发表时间:
    2018-09-01
  • 期刊:
    MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子:
    3.6
  • 作者:
    Huang, Shunmei;Wu, Jun;Yang, Dongliang
  • 通讯作者:
    Yang, Dongliang
NK cells regulate the maturation of liver sinusoidal endothelial cells thereby promoting HBV-specific T cell responses after NOD1 activation in a mouse model
在小鼠模型中,NK 细胞调节肝窦内皮细胞的成熟,从而促进 NOD1 激活后的 HBV 特异性 T 细胞反应
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    Hepatology Communication
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Yanqin Du;Hu Yan;Shi Zou;Tanvi Khera;Jia Li;Meihong Han;Xiaoli Yang;Baoju Wang;Jia Liu;Shuilin Sun;Xin Zheng;Ulf Dittmer;Mengji Lu;Dongliang Yang;Heiner Wedemeyer;Jun Wu
  • 通讯作者:
    Jun Wu

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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