メラノーマに対するフュージョン及びコンビネーションDNAワクチン療法の新規開発

黑色素瘤融合和组合DNA疫苗疗法的新进展

基本信息

批准号：
12217101
负责人：
姫野國祐
金额：
$ 2.69万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、分子生物学・免疫学の進歩により、メラノーマをはじめとしてT細胞が認識するヒト癌抗原が同定され、それらの抗原を用いた各種の能動的および受動的免疫療法(癌ワクチン)が開発されつつある。欧米では、すでに第一相臨床試験が進行中であり、一部の癌に対しては、実際にそれらの癌ワクチン治療が効果的であるとされているが、再現性および普遍化にはほど遠いのが現状である。メラノーマにおいても数種の腫瘍特異抗原が報告されているが、それらの抗原を用いた癌ワクチン療法は、いまだに確立されていない。さらには、癌ペプチド抗原は抗原の持続時間が短く、頻回投与により、I型アレルギーのアナフィラキシー様症状が出現することもこれらの臨床応用を困難にしている。これらのペプチドワクチンの弱点を克服する手段として、癌抗原遺伝子を用いたDNAワクチン(+サイトカイン遺伝子治療)が想定されている。マウスのメラノーマに対するTRP2遺伝子ワクチンおよびマウス腎癌(Renca)に対するサイトカイン遺伝子治療の開発を試み、以下の結果が得られた。1,TRP-2遺伝子を用いたC57BL/6マウスに対するDNAワクチン投与により、B16メラノーマの発育が有意に抑制された。2,さらにTRP-2遺伝子とユビキチン遺伝子の結合遺伝子でワクチンすることにより、より強い抗腫瘍免疫が得られ、CD8^+Tキラー細胞の強い活性が得られた。3,Rencaに対しては、Rencaの死細胞+サイトカイン遺伝子治療のみでもCD8^+Tキラー細胞と強い抗腫瘍効果が得られた。4,しかし両系とも転移阻止、治療効果は弱く、今後、ストレス蛋白質(HSP70)遺伝子とのフュージョン遺伝子を用いるなど更なる工夫が必要である。

近年来，分子生物学和免疫学的进步导致了T细胞识别的人类癌症抗原的识别，包括黑色素瘤，并且使用这些抗原的各种主动和被动免疫疗法（癌症疫苗）已经开发出来。一期临床试验已经在欧洲和美国进行，尽管这些癌症疫苗治疗据说对某些癌症有效，但远未达到可重复性和普遍性，这就是目前的情况。尽管已报道了几种类型的黑色素瘤肿瘤特异性抗原，但尚未建立使用这些抗原的癌症疫苗疗法。而且癌肽抗原的持续时间短，频繁给药会引起I型过敏的过敏症状，给临床应用带来困难。使用癌症抗原基因的 DNA 疫苗（+细胞因子基因疗法）被设想为克服这些肽疫苗弱点的一种手段。我们尝试开发针对小鼠黑色素瘤的TRP2基因疫苗和针对小鼠肾癌（Renca）的细胞因子基因疗法，并获得了以下结果。 1.使用TRP-2基因给C57BL/6小鼠注射DNA疫苗显着抑制了B16黑色素瘤的生长。 2.此外，通过接种TRP-2基因和泛素基因的组合基因，可以获得更强的抗肿瘤免疫力，并获得更强的CD8^+T杀伤细胞活性。 3.对于Renca，CD8^+ T杀伤细胞和仅死亡Renca细胞+细胞因子基因治疗获得了很强的抗肿瘤效果。 4.然而，这两种系统的转移预防和治疗效果均较弱，未来还需要进一步努力，例如使用与应激蛋白（HSP70）基因的融合基因。