Myc癌遺伝子のターゲットとしての鉄代謝機構とその細胞増殖調節作用

Myc癌基因靶点铁代谢机制及其细胞增殖调控作用

基本信息

批准号：
12215074
负责人：
岩井裕子
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

c-Myc遺伝子産物の新たな転写調節のターゲットとして鉄代謝調節に働くRNA結合蛋白質IRP2(c-mycによる転写活性化)と細胞内に鉄を貯蔵するフェリチンH鎖(c-mycによる転写抑制)とが同定されたことをもとに、鉄代謝機構、特に細胞内鉄濃度調節機構と細胞増殖との関連に注目し、以下の諸点を明らかにした。1.IRP2活性と細胞内鉄濃度、c-mycによる転写活性化,細胞増殖との関連を検討した結果,細胞増殖のさかんな早期対数増殖期においてはIRP2の鉄濃度による活性制御が抑えられ,c-mycによる転写活性化のIRP2活性(蛋白量)に与える影響が大きいことが示唆された。2.細胞内鉄濃度の細胞増殖に与える影響を出芽酵母を用いて検討したところ,鉄欠乏下でも鉄過剰下でも細胞増殖はG1/S期で停止する傾向が観察された。これらの停止は鉄の取り込みを制御する転写因子AFT1の変異株(鉄欠乏は欠損株aft1、鉄過剰はgain-of-function変異株AFT1-1^<up>)でより顕著であった。鉄欠乏による細胞周期停止は主にリボヌクレオチド還元酵素の鉄-イオウ・クラスターへの鉄供給の減少によると考えられるがその他の原因に関しても検討中である。鉄過剰下では細胞内の鉄がフリーラジカルの発生源になり、細胞内の蛋白質が酸化されることが明らかになり、また、蛋白質酸化との関連は不明であるがG1サイクリンの蛋白質合成の抑制が観察され、鉄過剰による細胞周期停止の原因であることが示唆された。

作为C-YC基因产物的新转移控制的目标，RNA结合蛋白IRP2（C-YC的转移激活）可用于铁代谢调节，铁蛋白H链（通过C-YC转移），该链将铁存储在细胞中（C-YC抑制）基于对铁代谢机制，尤其是细胞内铁浓度调节机制和细胞增殖之间的关系的识别，并揭示了以下几点。 1。由于检查活性活性与细胞内铁浓度，C-YC和细胞增殖之间的关系，在细胞增殖的早期繁殖期间，由于IRP2的铁浓度而导致的活性控制。 C-YC转移激活的IRP2活性（蛋白质体积）的影响很大。 2。使用发芽酵母检查细胞铁浓度的细胞增殖作用，并观察到在铁缺乏症和铁盈余下，在G1/s周期中停止了细胞增殖。这些悬浮液在控制铁的进口的转录因子AFT1突变体的份额中更为突出（铁缺乏是缺乏的库存Aft1，而铁的过量是功能的突变突变体Aft1-1^<up>）。人们认为，由于铁缺乏引起的细胞周期悬浮液主要是由于铁核苷酸还原酶减少了铁 - IO簇的酶，但其他原因也正在考虑。在铁盈余下，很明显，细胞中的铁成为自由基的来源，并且细胞中的蛋白质被氧化，并且与蛋白质氧化的关系是未知的，但是观察到G1循环蛋白质合成的抑制并建议这是由于铁过量而导致细胞周期悬浮液的原因。