鉄・銅代謝異常関連遺伝子の単離およびその疾患との関わり

铁/铜代谢紊乱相关基因的分离及其与疾病的关系

基本信息

批准号：
09770096
负责人：
岩井裕子
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

鉄の必要性とその細胞傷害性とのバランスを保つために細胞内鉄濃度を一定に保つ機構を細胞は保有している。出芽酵母ではAFT1転写因子がその調節のマスター遺伝子として働き、細胞内鉄濃度によりその活性が制御されている。このAFT1転写因子のgain-of function mutant AFT1-1^<up>ではこのバランス保持に異常をきたし、細胞内鉄濃度が上昇する。細胞はこの状態でさらに増殖すると好頻度に発生するフリーラジカルの影響でDNAに傷害が起きる可能性が高くなるため、その防御反応として増殖が停止する。この応答はgain-of function mutant AFT1-1^<up>で観察されるだけではなく、wild typeでも観察されるため、外界からのストレスに対する新たな防御反応であると考えられる。この増殖停止はG1/S期(start)の停止であり、高親和性鉄取り込み機構に依存し、RAD9によるDNA damage check pointには依存しなかった。Gl期特異的cyclinのCln3のC末欠失変異をもつcln3-2を過剰発現させるとバイパスすることができ、G1期特異的cyclin G1期特異的cyclin Cln1,Cln2の発現蛋白量が過剰の鉄存在により著しく低下するのが観察され、このG1/S期の停止はこのGl期特異的cyclinの発現蛋白量への鉄濃度の影響が原因と考えられた。このG1期特異的cyclinの発現蛋白量への影響は転写調節、蛋白質の安定性(分解促進)によるものではなく、翻訳レベルの調節である可能性が高く、出芽酵母においても転写レベルの調節だけでなく、iron-responsive proteins(IRPs)のような鉄濃度による翻訳調節の存在が示唆された。

细胞具有维持恒定细胞内铁浓度的机制，以保持对铁的需求与其细胞毒性之间的平衡。在萌芽的酵母中，AFT1转录因子是其调节的主基因，其活性受细胞内铁浓度的调节。该AFT1转录因子的功能突变体Aft1-1^<up>在维持这种平衡时会引起异常，并且细胞内铁的浓度增加。如果细胞在这种状态下生长进一步生长，则由于经常发生的自由基的影响，DNA损伤很可能发生，并且作为保护性反应，增殖将停止。这种反应不仅在功能获取突变体Aft1-1^<up>中观察到，而且在野生类型中也观察到，并且被认为是对外部压力的新防御反应。这种生长停滞是G1/S相（开始），并且取决于高亲和力的铁摄取机制，而不是RAD9的DNA损伤检查点。 CLN3-2的过表达可以绕过Cln3-2，其具有C末端缺失突变的突变，可以绕过，并且观察到，G1-相特异性Cyclase g1-相细胞特异性细胞周期蛋白CLN1的CLN2的量显着降低了该铁中的浓度，并且在G1中的存在量显着降低了CLN2的含量，并显着降低。表达的Gl-相特异性细胞周期蛋白。 G1相特异性细胞周期蛋白对表达蛋白质量的影响并不是由于转录调控或蛋白质稳定性（促进降解），而是可能是对翻译水平的调节，这表明在萌芽的酵母中，不仅对转录水平调节了调节，而且还表明了由铁浓度的转化水平的调节，例如铁浓度蛋白质蛋白质（例如IRCONSPONT）（IRPONS）。