DNA傷害の認識と修復・細胞周期停止へのシグナル伝達

DNA 损伤的识别和修复以及细胞周期停滞的信号转导

基本信息

批准号：
11138231
负责人：
岩井裕子
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体不安定性を示すAtaxia Telangiectasia(AT)患者由来細胞およびNijmegen Breakage Syndrome(NBS)原因遺伝子産物p95/Nibrinと複合体を形成するMRE11欠損細胞を用いて、これらの機能を解析した。Mre11は,細胞の増殖に必須であり、その欠損により致死となる際に染色体に断裂が観察されることによりゲノム・インテグリティーを保持するのに必要であると考えられた。ATM細胞と酷似した特徴の表現型を持つ、NBS由来細胞、MRE11遺伝子に変異があるAT-like disorder(ATLD)由来細胞はATM細胞と酷似した特徴の表現型を持つことが知られている。現在までにATM,NBS,ATLD細胞ともに顕著な修復能の低下は報告されていなかったが、我々は相同DNA組み換え機構が亢進しているDT40細胞を用いることによりMre11が非相同DNA組み換えよりもむしろ相同DNA組み換え機構に重要な役割を持ち、その欠損により染色体断裂が起きることを示した。このことにより、NBS,ATLDで観察される染色体不安定性は修復異常が原因の一つであるという可能性を示唆した。p95/Nibrin,Mre11の種々の変異と修復能、染色体の構造維持との関連を考察することが今後の課題である。また、ATM,NBS,ATLD細胞が酷似した表現型をもち、特にMRE11変異細胞もNBS細胞、ATM細胞と同様に特徴的な放射線抵抗性DNA合成を示すことやMre11,p95/nibrinのアミノ酸配列よりATMによりリン酸化される可能性が示唆されることによりDNA損傷の認識からチェックポイントへのシグナル伝達の同じ経路に位置すると考えられた。ATM,NBS,ATLD細胞で見られるチェックポイント異常とMRE11変異細胞で見られた修復異常との関連も今後興味深い問題である。

源自患者和Nijmegen breakagea（NBS）MRE11缺乏细胞的患者表明染色体不稳定性。 MRE11对于细胞生长是必不可少的，被认为是通过观察缺陷引起的缺陷时观察染色体的泪液来维持基因组完整性所必需的。众所周知，具有非常相似的ATM细胞特征的表达类型（MRE11基因中的突变体）具有与ATM细胞非常相似的表达类型。迄今为止，尚未据报道ATM，NB和ATLD细胞是显着的，但是我们使用具有增强的DNA修饰机制的DT40细胞，而不是非耶和华DNA修饰。，表明缺陷会导致染色体破裂。这表明在NB和ATLD中观察到的染色体不稳定性可能是修复的原因之一。考虑各种突变，恢复能力以及p95/Nibrin和MRE11的染色体维持之间的关系是未来的挑战。此外，ATM，NB和ATLD细胞具有非常相似的表达类型，尤其是对于MRE11突变细胞，表明辐射抗性DNA合成以及NBS细胞和ATM细胞的特征，以及MRE11，P95/Nibrin氨基酸序列都认为ATM可以被磷酸化，这将位于从DNA损伤到检查点的相同信号传输途径上。在ATM，NBS和ATLD细胞中发现的检查点异常与MRE11可变细胞中发现的修复异常之间的关系也很有趣。