BMPsとアクチビンの細胞内シグナル伝達因子Smadの機能解析

BMP 和激活素的细胞内信号因子 Smad 的功能分析

基本信息

批准号：
11152238
负责人：
今村健志
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11152238/
关键词：
BMP Smad シグナル伝達転写因子

项目摘要

ボディーポランにおけるBMPsとアクチビンのシグナルの分子的な解明を目的とし、細胞内シグナル伝達分子Smadの作用について検討し、以下の知見を得た。まず、BMP-6のシグナル伝達機構を解析し、BMP-6が主にI型レセプターとしてActR-I、II型レセプターではActR-IIBとBMPR-IIに強く結合することを見い出した。その時には共通してSmad1とSmad5のリン酸化と核移行が認められ、もう一つのBMPに特異的なR-Smadと考えられているSmad8のリン酸化と核移行は認められなかった。次にBMPによるC2C12細胞の骨芽細胞への分化にSmadがどのように関わっていくかを、アデノウィルスベクターによる発現系を用いて検討した。BMP処理を行った細胞で、アルカリフォスファターゼ(ALP)活性の上昇が認められるが、Smad1及びSmad5を過剰発現された細胞ではその活性が更に増強された。しかしSmad2を過剰発現させた細胞ではコントロールと変らず、Smad6及びSmad7(抑制型Smad)を過剰発現させた細胞では、逆にALP活性の低下が認められた。これらのことから、C2C12細胞におけるBMPによる骨芽細胞への分化にSmadのシグナル伝達系が強く関与していると考えられた。さらに転写因子であるPEBP2/CBFがR-Smadと結合し協調的に作用していることを明らかにし、PEBP2/CBFがTGF-βsuperfamilyのシグナル伝達経路における核内tagetとして機能していることを示した。そして、共有型Smad4のMH2領域にあってαHelix3とαHelix4に挟まれた領域(H3/4loop)がSmadがhomooligomerを形成するのを抑制して、活性化したSmad2/Smad3と結合し転写を調節するのに重要であることを明らかにした。

为了在Bodopolan中BMP和激活素信号的分子阐明，我们研究了细胞内信号转导分子SMAD的影响，并获得了以下发现。首先，我们分析了BMP-6的信号转导机制，发现BMP-6与ACTR-IB和BMPR-II强烈结合，主要是I型受体以及II型受体。当时，在共同的情况下观察到了Smad1和Smad5的磷酸化和核转运，Smad8的磷酸化和核转运（认为是另一个BMP特异性R-SMAD）。接下来，我们使用腺病毒载体研究了SMAD如何通过表达系统将C2C12细胞分化为成骨细胞。尽管用BMP处理的细胞中碱性磷酸酶（ALP）活性增加了，但过表达SMAD1和SMAD5的细胞进一步增强了活性。然而，过表达SMAD2的细胞与对照没有差异，过表达SMAD6和SMAD7（抑制性SMAD）的细胞显示ALP活性降低。从这些发现中，人们认为SMAD信号系统与C2C12细胞中BMP分化为成骨细胞。此外，我们揭示了转录因子PEBP2/CBF与R-SMAD的协调方式结合并起作用，表明PEBP2/CBF在TGF-βSuperfamily的信号传导途径中起核标签的作用。然后发现，在共价SMAD4的MH2区域中夹在αHelix3和αHelix4（H3/4loop）之间的区域（H3/4loop）抑制了Smad的形成SMAD，从而抑制了Smad的形成，与活化的SMAD2/SMAD3结合，对调节转录很重要。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Fujii, M. et al.: "Roles of Bone Morphogenetic Protein Type I Receptors and Smad Proteins in Osteoblast and Chondroblast Differntiation"Mol Biol Cell. 10. 3801-3813 (1999)

Fujii, M. 等人：“骨形态发生蛋白 I 型受体和 Smad 蛋白在成骨细胞和软骨细胞分化中的作用”Mol Biol Cell。

DOI：
发表时间：
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0
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Hanai, J.-i. et al.: "Interaction and functional cooperation of PEBP2/CBP with Smads. Synergistic induction of the immunoglbulin germline alpha promoter"J Biol Chem.. 274. 31577-31582 (1999)

哈奈，J.-i。

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0
作者：
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Tada, K. et al.: "Region between α-helices 3 and 4 of the Mad homology 2 domain of Smad4 : functional roles in oligomerformation and trunscriptional activation"Genes Cells. 4. 731-741 (1999)

Tada，K.等人：“Smad4的Mad同源2结构域的α-螺旋3和4之间的区域：寡聚体形成和转录激活中的功能作用”Genes Cells.4.731-741(1999)。

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通讯作者：
今村健志