癌遺伝子c-Ski/SnoNによるp53機能制御と発癌機構の解明

癌基因c-Ski/SnoN阐明p53功能调控及致癌机制

基本信息

批准号：
20058038
负责人：
今村健志
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20058038/
关键词：
バイオテクノロジーシグナル伝達酵素生体分子細胞・組織

项目摘要

本研究課題の目的は、がん遺伝子c-Ski/SnoNによる新たな細胞周期制御機構を明らかにし、c-Ski/SnoNによる発がんメカニズムの理解を目指すことである。具体的には、c-Ski/SnoNががん抑制遺伝子p53の機能を抑制するネガティブレギュレーターであることを証明し、c-Ski/SnoNが、従来から報告されているTGF-βシグナルを抑制することに加えて、p53経路も遮断することで細胞周期制御異常を引き起こすことを明らかにする。本年度は、ヒトがん臨床検体でのp53/c-Ski/SnoN関連分子の発現解析を進めた。まず、自らが作製した抗c-Ski抗体を含め数種類の抗体の臨床検体免疫染色における特異性と親和性を確認した。さらに乳がんを含めた数種類のヒトがん臨床検体おいてc-Skiの発現異常を見いだしたが、p53発現との関係を明らかにすることはできなかった。次に、c-Ski/SnoNの抗がん剤による細胞増殖抑制やアポトーシスに関わる可能性について検討を進めた。具体的には、c-Ski/SnoNの新たな結合因子を同定し、c-Ski/SnoNがp53に結合し、p53蛋白質の脱アセチル化を促進することを明らかにした。この結果、c-Ski/SnoNが過剰発現するがん細胞においては、p53の標的遺伝子プロモーターDNAへの結合が抑制され、抗がん剤による細胞増殖抑制やアポトーシスが起こりにくくなることが示唆された。

本研究项目的目的是阐明癌基因c-Ski/SnoN的新细胞周期控制机制，并了解c-Ski/SnoN的致癌机制。具体来说，我们证明了c-Ski/SnoN是抑制肿瘤抑制基因p53功能的负调节因子，并且c-Ski/SnoN抑制了先前报道的TGF-β信号，此外，还将显示阻断作用。 p53 途径也会导致细胞周期控制异常。今年，我们对人类癌症临床样本中的 p53/c-Ski/SnoN 相关分子进行了表达分析。首先，他们在临床标本的免疫染色中证实了几种类型的抗体（包括他们生产的抗 c-Ski 抗体）的特异性和亲和力。此外，尽管我们在包括乳腺癌在内的几种人类癌症临床标本中发现c-Ski的异常表达，但我们无法阐明其与p53表达的关系。接下来，我们研究了c-Ski/SnoN可能参与抗癌药物诱导的细胞增殖抑制和凋亡的可能性。具体来说，我们鉴定了 c-Ski/SnoN 的新结合因子，并揭示 c-Ski/SnoN 与 p53 结合并促进 p53 蛋白的脱乙酰化。结果表明，在过度表达c-Ski/SnoN的癌细胞中，p53与靶基因启动子DNA的结合受到抑制，使得抗癌药物难以抑制细胞生长并导致细胞凋亡。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Estrogen inhibits transforming growth factor beta signaling by promoting Smad2/3 degradation

雌激素通过促进 Smad2/3 降解来抑制转化生长因子 β 信号传导

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
J Biol Chem 285
影响因子：
0
作者：
中島利博;八木下尚子他2名;Ito I et al.
通讯作者：
Ito I et al.

第32回日本分子生物学会年会

第32届日本分子生物学会年会

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Fukuda;et.al.;Shimizu H;Takeshi Imamura
通讯作者：
Takeshi Imamura

Arkadia represses the expression of myoblast differentiation markers through degradation of Ski and the Ski-bound Smad complex in C2C12 myoblasts.

Arkadia 通过降解 C2C12 成肌细胞中的 Ski 和 Ski 结合的 Smad 复合物来抑制成肌细胞分化标记物的表达。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Bone. 44
影响因子：
0
作者：
Fukuda;et al.;Yuzawa H et al.
通讯作者：
Yuzawa H et al.

ChIP-chip analysis of Smad2/3 binging sites reveals 1 roles of ETS1 and TFAP2A in TGF-β signalling.

Smad2/3 结合位点的 ChIP 芯片分析揭示了 1 ETS1 和 TFAP2A 在 TGF-β 信号转导中的作用。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Mol Cell Biol. 29
影响因子：
0
作者：
Yamauchi;T.;et al.;Koinuma D et al.
通讯作者：
Koinuma D et al.

がん転移と細胞周期のインビボイメージング

癌症转移和细胞周期的体内成像

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島利博;八木下尚子他2名;Ito I et al.;Kimura A et al.;Kashiwagi Y et al.;Hanyu A et al.;Koinuma D at al.;Kido S et al.;Nakano A et al.;Takahata et al.;Tominaga H et al.;Horiguchi K et al.;Koinuma D et al.;Yuzawa H et al.;Fuknnaga E et al.;Tominaga H et al.;Inoue Y et al.;Katsuno Y et al.;今村健志;今村健志;今村健志;今村健志;今村健志;Takeshi Imamura;Takeshi Imamura;今村健志
通讯作者：
今村健志

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今村健志其他文献

生命のダイナミズム・不均一性・確率性・〜個体で細胞を「みて」「知る」-

生命的动态性、异质性和随机性——“看到”和“了解”细胞作为个体——

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島利博;八木下尚子他2名;Ito I et al.;Kimura A et al.;Kashiwagi Y et al.;Hanyu A et al.;Koinuma D at al.;Kido S et al.;Nakano A et al.;Takahata et al.;Tominaga H et al.;Horiguchi K et al.;Koinuma D et al.;Yuzawa H et al.;Fuknnaga E et al.;Tominaga H et al.;Inoue Y et al.;Katsuno Y et al.;今村健志;今村健志;今村健志;今村健志;今村健志;Takeshi Imamura;Takeshi Imamura;今村健志;今村健志;今村健志
通讯作者：
今村健志