マラリア感染における防御免疫機構の研究-赤内型P.berghei強毒株NK65とその弱毒株XATを用いた検討-

疟疾感染中的保护性免疫机制研究 - 使用伯氏疟原虫 Akanai 型 NK65 及其弱毒株 XAT 进行高毒力调查 -

基本信息

批准号：
10166206
负责人：
善本隆之
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10166206/
关键词：
赤内型マラリア感染防御免疫機構 IFN-γ NO NK細胞 CD4^+T細胞

项目摘要

我々は、昨年まで赤内型弱毒株P.berghei XAT感染に対する防御機構におけるIL-12およびIFN-γの重要性を明らかにしてきた。本年度は、これらのサイトカインの下流に位置すると考えられる感染防御のエフェクター機構として、NK細胞とNOの関与について検討した。まず、強毒・弱毒感染で比較したところ、いずれもその活性や産生量が強毒株感染に比べ弱毒株感染で有意に高く感染防御との正の相関性が得られた。しかし、抗NK1.1抗体をマウスに投与しNK細胞を除去しNK活性がほとんど無くなってもParasitemia変化や脾細胞からのIFN-γ産生には有意な差は見られず、NK細胞の感染防御への関与は低いことが明らかになった。さらにiNOSノックアウトマウス(KO)に感染させても、Parasitemia変化やIFN-γ産生には有意な差は見らなかったが、このマウスへ抗IFN-γ抗体を投与するとParasitemiaが上昇し続け死亡した。また、CD4KOマウスでは、脾細胞からのIFN-γ産生が著明に低下し感染赤血球を除去できず死亡した。これらより、NO産生の感染防御への関与は低くCD4^+T細胞から産生されるIFN-γを介した他の機構の重要性が明らかになった。この機構として感染初期と後期に働く異なる二つの機構を考えている。前期は、非特異的防御機構、後期は抗体依存的なFcレセプターを介した食細胞の貪食やADCCによる機構を考え現在検討中である。また、rIL-12をiNOSKOマウスに投与してもコントロールマウスと同様にParasitemia上昇の遅れが見られ、rIL-12による防御機構の増強にもNOの関与は低く、さらに弱毒株感染で治癒したiNOSKOマウスは強毒株再感染によってもコントロールマウスと同様に感染赤血球を除去し、弱毒株によるワクチン作用にもNOの関与は低いことが明らかになった。

直到去年，我们才揭示了 IL-12 和 IFN-γ 在防御 Akanai 伯氏疟原虫 XAT 菌株感染的防御机制中的重要性。今年，我们研究了 NK 细胞和 NO 作为感染保护效应机制的作用，被认为位于这些细胞因子的下游。首先，对高毒株和减毒株感染进行比较，在两种情况下，减毒株感染的活性和产量均显着高于高毒株感染，且与感染防护呈正相关。然而，即使给小鼠施用抗 NK1.1 抗体以去除 NK 细胞并且 NK 活性几乎完全消除，寄生虫血症变化或脾细胞 IFN-γ 产生也没有观察到显着差异，这表明 NK 细胞不能预防据透露，参与感染。此外，当iNOS敲除小鼠（KO）被感染时，寄生虫血症变化或IFN-γ产生没有观察到显着差异；然而，当给这些小鼠施用抗IFN-γ抗体时，寄生虫血症继续增加并发生死亡。此外，在CD4KO小鼠中，脾细胞产生的IFN-γ显着减少，受感染的红细胞无法清除，小鼠死亡。这些结果表明，NO 的产生并不参与防御感染，CD4^+ T 细胞产生的 IFN-γ 介导的其他机制也很重要。我们正在考虑两种不同的机制，分别在感染的早期和晚期阶段发挥作用。早期是非特异性防御机制，后期被认为是涉及抗体依赖性Fc受体介导的吞噬细胞吞噬作用和ADCC的机制。此外，即使对 iNOSKO 小鼠施用 rIL-12，也观察到寄生虫血症增加的延迟，与对照小鼠相似。即使当小鼠再次感染高毒力菌株时，它们也会清除同一小鼠体内受感染的红细胞。与对照小鼠一样，很明显，NO 较少参与减毒株的疫苗作用。