マラリア感染における防御免疫機構の研究-赤内型P.berghei強毒株NK65とその弱毒株XATを用いた検討-

疟疾感染中的保护性免疫机制研究 - 使用伯氏疟原虫 Akanai 型 NK65 及其弱毒株 XAT 进行高毒力调查 -

基本信息

批准号：
10166206
负责人：
善本隆之
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10166206/
关键词：
赤内型マラリア感染防御免疫機構 IFN-γ NO NK細胞 CD4^+T細胞

项目摘要

我々は、昨年まで赤内型弱毒株P.berghei XAT感染に対する防御機構におけるIL-12およびIFN-γの重要性を明らかにしてきた。本年度は、これらのサイトカインの下流に位置すると考えられる感染防御のエフェクター機構として、NK細胞とNOの関与について検討した。まず、強毒・弱毒感染で比較したところ、いずれもその活性や産生量が強毒株感染に比べ弱毒株感染で有意に高く感染防御との正の相関性が得られた。しかし、抗NK1.1抗体をマウスに投与しNK細胞を除去しNK活性がほとんど無くなってもParasitemia変化や脾細胞からのIFN-γ産生には有意な差は見られず、NK細胞の感染防御への関与は低いことが明らかになった。さらにiNOSノックアウトマウス(KO)に感染させても、Parasitemia変化やIFN-γ産生には有意な差は見らなかったが、このマウスへ抗IFN-γ抗体を投与するとParasitemiaが上昇し続け死亡した。また、CD4KOマウスでは、脾細胞からのIFN-γ産生が著明に低下し感染赤血球を除去できず死亡した。これらより、NO産生の感染防御への関与は低くCD4^+T細胞から産生されるIFN-γを介した他の機構の重要性が明らかになった。この機構として感染初期と後期に働く異なる二つの機構を考えている。前期は、非特異的防御機構、後期は抗体依存的なFcレセプターを介した食細胞の貪食やADCCによる機構を考え現在検討中である。また、rIL-12をiNOSKOマウスに投与してもコントロールマウスと同様にParasitemia上昇の遅れが見られ、rIL-12による防御機構の増強にもNOの関与は低く、さらに弱毒株感染で治癒したiNOSKOマウスは強毒株再感染によってもコントロールマウスと同様に感染赤血球を除去し、弱毒株によるワクチン作用にもNOの関与は低いことが明らかになった。

直到去年，我们已经确定了IL-12和IFN-γ在防御机制中的重要性，以针对肠内衰减菌株P. berghei XAT感染。今年，我们研究了NK细胞的参与，NO作为感染保护的效应机制，这些机制被认为位于这些细胞因子的下游。首先，当比较强烈和减弱的感染时，这两种感染的活性和产生在衰减的应变感染中的活性和产生明显高于促进性菌株感染，并且获得了与感染保护的正相关。但是，即使对小鼠施用抗NK1.1抗体以去除NK细胞，并且几乎完全消除了NK活性，但寄生虫病的变化也没有显着差异，或者从脾细胞中产生IFN-γ，这表明NK细胞几乎没有参与感染保护。此外，即使感染了iNOS敲除小鼠（KO），在寄生虫病的变化或IFN-γ产生中也没有发现显着差异，但是对这些小鼠的抗IFN-γ抗体的给药不断上升和死亡。此外，在CD4KO小鼠中，脾细胞的IFN-γ产生显着降低，导致未能去除感染的红细胞和死亡。这些结果揭示了由CD4^+T细胞产生的IFN-γ介导的其他机制的重要性。该机制涉及在感染的早期和晚期起作用的两种不同机制。我们目前正在考虑早期非特异性防御的机制，以及通过抗体依赖性FC受体和ADCC在后期通过吞噬作用的机制。此外，当对Inosko小鼠施用RIL-12时，观察到寄生虫病的升高与对照小鼠相似，并且不参与RIL-12的防御机制的增强。此外，据透露，通过衰减菌株感染而固化的Inosko小鼠通过重新感染强烈有毒的菌株来消除感染的红细胞，例如对照小鼠，并且不参与减毒菌株的疫苗作用。