p53関連遺伝子の発現を指標とする抗腫瘍活性の新検索システムの開発と応用
以p53相关基因表达为指标的新型抗肿瘤活性搜索系统的开发与应用
基本信息
- 批准号:10153260
- 负责人:
- 金额:$ 1.92万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
- 财政年份:1998
- 资助国家:日本
- 起止时间:1998 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
本研究は、抗腫瘍油性の一次スクリーニングのためにヒト白血病細胞を用いた検索システムを開発し、より効果的な制がん化合物の創製に役立てることを目的とした。ヒト由来白血病細胞4種についてp53遺伝子の表現型とDNA損傷性ストレスに対する応答との関連を調べた。その結果、正常p53遺伝子(+/+)を持つCCRF-HSB-2細胞においてp53タンパク発現誘導に基づくアポトーシスおよびGl期停止が顕著に認められた。作用機序が異なる種々のDNA損傷性抗腫瘍化合物11種を用い、CCRF-HSB-2細胞におけるp53タンパク発現、アポトーシス誘導を調べた結果、全ての化合物が50%生育阻害濃度においてp53夕ンパクを発現させ、それに伴うアポトーシスが観察された。この現象は抗腫瘍性化合物に特異的だった。新規 DNA損傷性化合物である bis(bromomethyl)quinoline、類およびN-nitroso-N-(acetoxymethyl)-ω-chloroalkylamine類について本検索システムを適用した。その結果、CCRF-HSB-2細胞に対してcisplatinと同等の強い細胞毒性を示し、同程度のp53遺伝子発現誘導能を持つものが存在することが明らかとなった。これら新規化合物の作用機構は既知の制がん剤と同様のDNAクロスリンクおよびDNA鎖切断であるため、本検索システムを用いた結果と併せると、in vivoにおける抗腫瘍活性が期待されることが示唆される。ヒト白血病由来CCRF-HSB-2細胞はp53遺伝学が正常型であり、さらにヒト由来の細胞であるため、より現実的な活性スクリーニングが可能である。新規化合物への適用も可能であることから、本法が抗腫瘍活性の新検索システムとして有用であると考える。
本研究的目的是开发一种使用人类白血病细胞的搜索系统来初步筛选抗肿瘤油,并使用该搜索系统来创建更有效的抗癌化合物。我们研究了四种类型的人类白血病细胞中 p53 基因表型与 DNA 损伤应激反应之间的关系。结果,在携带正常p53基因(+/+)的CCRF-HSB-2细胞中显着观察到由于p53蛋白表达的诱导而导致的细胞凋亡和G1期停滞。我们使用具有不同作用机制的 11 种不同的 DNA 损伤性抗肿瘤化合物研究了 CCRF-HSB-2 细胞中的 p53 蛋白表达和细胞凋亡诱导。结果,所有化合物在 50% 生长抑制浓度下均抑制 p53 蛋白表达。观察到相关的细胞凋亡。这种现象是抗肿瘤化合物所特有的。该搜索系统适用于新型 DNA 损伤化合物双(溴甲基)喹啉和 N-亚硝基-N-(乙酰氧基甲基)-ω-氯烷基胺。结果发现,存在一种物质,其对CCRF-HSB-2细胞表现出与顺铂相当的强细胞毒性,并且具有相同水平的诱导p53基因表达的能力。这些新化合物的作用机制是与已知抗癌药物类似的DNA交联和DNA链断裂,因此当与使用该搜索系统的结果结合时,预计它们将具有体内抗肿瘤活性。由于人白血病来源的 CCRF-HSB-2 细胞具有正常的 p53 遗传学并且是人源细胞,因此可以进行更实际的活性筛选。由于该方法可以应用于新化合物,我们相信该方法可用作抗肿瘤活性的新搜索系统。
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
U.-Ishikawa,S.,Sawada,A.,Kasuya,K.,Mochizuki,M.: "Mutagenicity of isomeric alkanediazotates,precursors for ultimate alkylating species of carcinogenic N-nitroso compounds." Mutation Research. 412. 99-107 (1998)
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- 通讯作者:
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