Nーヒドロキシメチルアミド化合物の生物活性の作用機構の解明

N-羟甲基酰胺化合物生物活性机制的阐明

• 批准号: 03671011
• 负责人: 望月 正隆
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Kyoritsu University of Pharmacy
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03671011/
• 关键词: 分化誘導; 突然変異; ヒドロキシメチルアミド; ベンズアミド; HLー60; U937

Nー(ヒドロキシメチル)ベンズアミドを母体化合物とし、そのパラ位に電子供与基としてメトキシ基を、電子吸引基としてフルオロ基・ブロム基・シアノ基・ニトロ基を持つ誘導体、さらにNー(ヒドロキシメチル)フタルイミドを収率20〜80%で合成することができた。これらNーヒドロキシメチル化合物は弱塩基性条件下で加水分解が進行し、その速度は電子吸引性置換基によって増大することを見出した。細菌に対する変異原性試験をアルキル化剤などの塩基対置換型の変異原に高い感受性を示すSalmonella typhーimurium TA100株および、ホルムアルデヒドや過酸化物などの変異原に対し感受性に高いSalmonella typhimuーrium TA102株を用い、陽性対照としてホルムアルデヒドを用いて検定した。加水分解を受けやすいNー(ヒドロキシメチル)フタルイミドはTA100株TA102株のいずれにもホルムアルデヒドと同様の変異原性を示した。また、その他のNーヒドロキシメチル化合物は前培養におこなうことでTA102株に対し毒性を示したが、それ自身では変異原性を示さないことが明らかとなった。この結果はNーヒドロキシメチル化合物が加水分解をうけることで生成するホルムアルデヒドによって変異原性が現れていることを示している。ヒト培養白血病細胞であるUー937およびHLー60に対してNーヒドロキシメチル化合物はホルムアルデヒド由来と考えられる増殖阻害を示した。一方、これらの化合物によって分化誘導に伴う形態変化、酵素の誘導、貪食能が観測された、NBT還元能においても、陽性対照として用いたTPAで65〜70%に対して30〜55%の分化誘導がみられた。これらの化合物の分化誘導能は水溶液中で安定な化合物ほど大きかった。以上の結果から、Nーヒドロキシメチル化合物の分化誘導活性の発現は分解生成物であるホルムアルデヒドによるものではなく、メチレンイミンまたはメチレンイミニウムイオンに由来する可能性が高いことが示唆された。

以N-(羟甲基)苯甲酰胺为基础化合物，对位甲氧基为给电子基团，氟、溴、氰基或硝基为吸电子基团，进一步含有N-(可以合成邻苯二甲酰亚胺，收率20-80%。我们发现这些N-羟甲基化合物在弱碱性条件下会发生水解，并且吸电子取代基会增加水解速率。在细菌致突变性试验中，鼠伤寒沙门氏菌TA100菌株对烷化剂等碱基对取代型诱变剂高度敏感，而鼠伤寒沙门氏菌TA100菌株对甲醛和过氧化物等诱变剂高度敏感。本试验使用TA102菌株，以甲醛为诱变剂。阳性对照。 N-(羟甲基)邻苯二甲酰亚胺易于水解，在 TA100 和 TA102 菌株中均表现出与甲醛相似的致突变性。此外，其他N-羟甲基化合物在预培养时对TA102菌株表现出毒性，但表明它们本身不表现出致突变性。该结果表明，N-羟甲基化合物水解时产生的甲醛具有致突变性。 N-羟甲基化合物对培养的人白血病细胞 U-937 和 HL-60 表现出生长抑制作用，这种化合物被认为源自甲醛。另一方面，由于诱导分化，使用这些化合物观察到形态变化、酶诱导和吞噬作用，与用作阳性对照的TPA的65-70%相比，分化为30-55%。被观察到。由于这些化合物在水溶液中更稳定，因此它们诱导分化的能力更强。上述结果表明，N-羟甲基化合物的分化诱导活性的表达不是由于分解产物甲醛，而是可能源自亚甲基亚胺或亚甲基亚胺离子。