活性酸素種によるN-ニトロソ化合物の分解と変異原性発現の分子機構

活性氧分解N-亚硝基化合物及致突变的分子机制

基本信息

批准号：
09672157
负责人：
望月正隆
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyoritsu University of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

環境内発がん物質であり、また生体内でも生成するN-ニトロソジアルキルアミンは、それ自身では生物活性はなく、生体内でシトクロムP450により酸化的に代謝活性化を受け、発がん性および変異原性を示すとされている。化学的酸化モデル系として鉄-銅-過酸化水素を用いて、N-ニトロン-N-メチルブチルアミン(NMB)を酸化すると、代謝活性化を必要としない強力な直接的変異原性化合物(mutagen X)が生成することを既に見いだした。この変異原性化合物の生成に関わる因子を検索し、変異原性化合物の同定および生成機構を解明することにより、N-ニトロソジアルキルアミンの未知の活性化経路が存在する可能性を見いだすことを目的とし、前年度において鉄、銅、過酸化水素、NOの役割を明らかにした。本年度は、基質をN-ニトロソ-N-メチルペンチルアミン(NMP)に換え、鉄-銅-過酸化水素-NO系で反応を行ったところNMBと同程度の変異原性化合物(mutagen Y)が生成することを見出した。Mutagen Yの生成における鉄、銅、過酸化水素、NOの役割もMutagen Xの場合と同じであり、同様の機構で生成すると考えられた。Mutagenを変異原性を指標に単離精製し各種機器分析を行ったところmutagen Xと類似した構造であることも明らかにした。いずれの変異原物質もアミンのγ位酸化を含む機構で生成すると考えられる6員環構造を有している。本結果は、シトクロムP450とは異なったN-ニトロソジアルキルアミン類の新たな活性化機構の一般性を示すと共に、アミンのγ位特異的な反応を経由していることから立体的要因が重要であると考えられる。活性酸素、NOともに生体内の免疫系などで生成しておりN-ニトロソジアルキルアミン類が生体内で同様に活性化される可能性が考えられた。

N-亚硝基二烷基胺是环境致癌物质，也是在体内产生的，其本身没有生物活性，但在体内经过细胞色素P450的氧化代谢活化，从而表现出致癌和致突变的特性。使用铁-铜-过氧化氢作为化学氧化模型系统氧化 N-硝酮-N-甲基丁胺 (NMB) 已被发现产生一种有效的直接诱变化合物（诱变剂 X），该化合物不需要代谢激活。。目的是通过寻找参与该诱变化合物产生的因素，并阐明该诱变化合物的鉴定和产生机制，发现存在未知的N-亚硝基二烷基胺激活途径的可能性。、铜、过氧化氢和NO均得到澄清。今年，当我们将底物改为N-亚硝基-N-甲基戊胺（NMP）并与铁-铜-过氧化氢-NO体系进行反应时，我们发现产生了与NMB相当的诱变化合物（诱变剂Y）发现可以生成。铁、铜、过氧化氢和NO在诱变剂Y的产生中的作用也与诱变剂X相同，并且认为它是通过相似的机制产生的。以诱变性为指标，分离纯化诱变剂，通过各种仪器分析，其结构与诱变剂X相似。所有诱变剂均具有六元环结构，该结构被认为是通过涉及 γ 位胺氧化的机制产生的。该结果证明了与细胞色素P450不同的N-亚硝基二烷基胺的新活化机制的普遍性，并且还表明空间因素是重要的，因为该反应是胺的γ位特异性的。是。活性氧和NO都是由体内免疫系统产生的，人们认为N-亚硝基二烷基胺在体内可能以相同的方式被激活。