N-ニトロソ化合物の変異原性を抑制する因子の検出とその作用機構

N-亚硝基化合物致突变性抑制因子的检测及其作用机制

基本信息

批准号：
62602535
负责人：
望月正隆
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Kyoritsu University of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1987
资助国家：
日本
起止时间：
1987 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

強い変異原性を持つN-ニトロソ化合物は環境中に広く存在し, 生体内でも食品や医薬品の成分であるアミンと亜硝酸から容易に生成することから,ヒトの遺伝毒性の原因物質の一つである可能性が高く, その変異原性を抑制する因子を検出することはヒトの遺伝毒性の防除の面から重要である. N-ニトロソジアルキルアミンが突然変異を発現するためには, 代謝活性化でα-ヒドロキシ体となることが必要である. N-ニトロソジアルキルアミンの活性体であるα-ヒドロキシ体とその関連化合物によるサルモネラと大腸菌に対する直接的な変異原性をカルボン酸が抑制した.抑制効果はカルボン酸の濃度が高いほど強く, α-ヒドロキシ体とそのモデル化合物であるα-ヒドロペルオキシ体およびα-アセトキシ体, さらにN-ニトロソアルキル尿素のいずれにも認められた. N-ニトロソ化合物は極性の高い構造ほど強く抑制され, またN-ニトロソアルキル尿素ではアルキル鎖が長くなるほど抑制は強かった. 直鎖のアルキル基を持つカルボン酸ではアルキル基が長くなるほど抑制作用も強かった. カルボン酸の毒性は対照として用いたリン酸緩衝液と差はなく, 菌, 変異原およびカルボン酸が同時に存在する時にのみ抑制作用が認められた. さらにアルキルアミンとアルカンスルホン酸も弱いながらN-ニトロソアルキル尿素の菌に対する変異原性を抑制した. また変異原の分解速度はこれらの化合物の影響を受けず, このことから変異原性の抑制機構は変異原と化合物との直接作用ではなく, 菌体/溶液間の分配を変化させて変異原の膜透過を抑制するためと考えた. しかし, リン酸緩衝液中に比べてカルボン酸およびアルキルアミン, アルカンスルホン酸の添加では変異原性抑制を説明するだけの分配係数の減少は測定されず, これらの化合物による変異原性抑制作用には分配だけではなく複数の機構が関与すると推定した.

N-亚硝基化合物广泛存在于环境中，具有很强的致突变性，很容易在生物体内由食品和药品的胺类和亚硝酸盐产生，因此被认为是人类基因毒性的致病因子之一。因此，从控制人类遗传毒性的角度检测抑制其致突变性的因素对于N-亚硝基二烷基胺表达突变非常重要。代谢活化形成α-羟基形式所必需的，羧酸抑制活性形式的N-亚硝基二烷基胺、α-羟基形式及其相关化合物对沙门氏菌和大肠杆菌的抑制作用更强。随着羧酸浓度的升高，α-羟基形式、其模型化合物α-过氧化氢形式和α-乙酰氧基形式以及N-亚硝基烷基脲均观察到。对于N-亚硝基化合物，结构极性越大，抑制越强，对于N-亚硝基烷基脲，烷基链越长，抑制越强。对于直链烷基的羧酸，烷基越长，抑制作用越强。与用作对照的磷酸盐缓冲液相比，羧酸的毒性没有差异，并且仅当细菌、诱变剂和羧酸同时存在时才观察到抑制作用。此外，烷基胺和链烷磺酸也微弱地抑制N-亚硝基烷基脲对细菌的致突变性，此外，诱变剂的分解速率不受这些化合物的影响，这表明这不是由于抑制致突变性的机制。诱变剂和化合物之间的直接相互作用，而是因为它通过改变细菌细胞和溶液之间的分布来抑制诱变剂的膜渗透。但是，与磷酸盐缓冲液、羧酸和烷基胺相比，添加链烷磺酸后，我们没有观察到分配系数的降低足以解释致突变性的抑制，并且我们假设这些化合物的致突变性抑制作用涉及多种机制，而不仅仅是分配。