A new therapeutic strategy for pediatric solid tumors that activates P53 for personalized medicine

激活 P53 进行个性化医疗的儿科实体瘤新治疗策略

• 批准号: 22K15900
• 负责人: 石原 由香
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15900/
• 关键词: リボソームストレス応答機構; がん抑制因子P53; トポイソメラーゼ阻害剤; p53; リボソームストレス; 個別化医療; 癌分子標的治療薬; アポトーシス

がん抑制因子P53を制御するリボソームストレス応答機構が明らかになってきた。リボソームストレス応答が起こると、リボソーム蛋白質L11(RPL11)を核小体内に保持させるPICT1たんぱく質が分解し、RPL11が核小体から放出され、これがMDM2と結合し、MDM2によるp53の分解を抑制する。結果として、p53が安定化し、腫瘍細胞の増殖が抑制される。所属する研究室ではこれまでに、リボソームストレス応答が、成人の固形腫瘍細胞の増殖や、個体の腫瘍化形成を抑制すること、臨床的にも成人の大腸癌や食道癌、肺癌、胃癌において、この応答が強い患者群は生存期間が延長する傾向を見出した。このように、リボソームストレス応答は腫瘍化進展を抑制する重要な機構と考えられたが、この機構が抗がん剤の感受性や治療効果と関連するかについては不明な点が多い。そこで本研究では、新たにリボソームストレス応答を誘導する薬剤として、トポイソメラーゼ阻害剤を同定し、トポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性にリボソームストレス応答が関与するかを検討した。その結果、細胞増殖アッセイによって、RPL11を発現抑制させると、トポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性が大幅に低下した。さらに、p53とその下流の標的タンパク質発現量を検討し、RPL11ノックダウンによりp53経路の活性化が抑制されることを明らかにした。以上のことから、リボソームストレス応答がトポイソメラーゼ阻害剤の治療感受性を制御すると考えられ、今後、RPL11の発現量を増加させる薬剤が開発されれば、トポイソメラーゼ阻害剤の治療効果を高めることに貢献できる可能性がある。

控制抑癌基因P53的核糖体应激反应机制已变得清晰。当核糖体应激反应发生时，核仁中保留核糖体蛋白L11（RPL11）的PICT1蛋白被降解，RPL11从核仁中释放出来，与MDM2结合并抑制MDM2对p53的降解。结果，p53 稳定并抑制肿瘤细胞增殖。在我的实验室，我们已经证明核糖体应激反应抑制成人实体瘤细胞的增殖和个体肿瘤的形成，并且在临床上，我们已经证明核糖体应激反应抑制成人实体瘤细胞的增殖和成人肿瘤的形成。我们发现反应强烈的患者往往有更长的生存时间。因此，核糖体应激反应被认为是抑制肿瘤发生进展的重要机制，但该机制是否与抗癌药物的敏感性和疗效有关尚不清楚。因此，在本研究中，我们将拓扑异构酶抑制剂确定为诱导核糖体应激反应的新药，并研究核糖体应激反应是否与拓扑异构酶抑制剂的敏感性有关。结果，细胞增殖测定表明，抑制 RPL11 表达可显着降低对拓扑异构酶抑制剂的敏感性。此外，我们检查了 p53 及其下游靶蛋白的表达水平，发现 RPL11 敲低抑制了 p53 通路的激活。由此看来，核糖体应激反应控制着拓扑异构酶抑制剂的治疗敏感性，如果将来开发出增加RPL11表达水平的药物，可能有助于提高拓扑异构酶抑制剂的治疗效果。是性。

项目成果

癌抑制遺伝子p53を制御する機構を利用した新たな癌分子標的治療薬の創生(ポスター)

利用抑癌基因p53的控制机制创建新型癌症分子靶向药物（海报）

• 发表时间: 2023
• 作者: 河原 康一;石原 由香;古川 龍彦
• 通讯作者: 古川 龍彦

がん抑制遺伝子P53を制御する機構を利用したがん分子標的治療薬の開発の試み(ポスター)

尝试利用抑癌基因P53的控制机制开发癌症分子靶向药物（海报）

• 发表时间: 2022
• 作者: 河原 康一;石原 由香;古川 龍彦
• 通讯作者: 古川 龍彦