がん抑制因子p53の機能低下が惹起する異常な核小体ストレス応答の分子機構解明

阐明抑癌基因p53功能下降导致核仁应激反应异常的分子机制

• 批准号: 21K06158
• 负责人: 川内 敬子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Konan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06158/
• 关键词: 抗がん剤; p５３; 核小体; 液液相分離; p53; DNAの高次構造; 抗がん剤; p５３; 核小体; 液液相分離; p53; DNAの高次構造

これまで多くの有望な抗がん剤が開発されてきたが、進行がんにおける再発率は依然高く、抗がん剤の効果を増強できる新たながん治療法が求められている。がんの進行とがん抑制因子p53の不活性化が相関していることはよく知られている。したがって、再発を阻止するためには、p53の機能が欠損したがん細胞における抗がん剤の効果を増強する方法を開発する必要がある。近年の研究で、多くの抗がん剤は核小体のストレスとなり、核小体の構造を大きく変化させ、がん抑制因子p53依存的な細胞死を誘導することが明らかとなっている。しかしながら、p53の機能低下が核小体ストレス応答に与える影響については、未だに解析が進んでいない。核小体は、rDNAからタンパク質合成に必要なリボソームの構成分子であるrRNAの転写を行う場であり、細胞の増殖に不可欠である。そのため、p53の機能欠損が及ぼす核小体ストレス応答を明らかにすることは、新たな治療法の開発につながると考えた。これまでの研究で我々は、p53の有無に関わらず抗がん剤刺激でrRNAの転写が阻害されると、核小体は分離してキャップ様構造（核小体キャップ）を形成するが、p53が欠損した細胞では核小体キャップの崩壊が早く引きおこることを明らかにしてきた。本年度は、核小体キャップの役割を明らかにするために、核小体キャップを抑制できる方法を探索した。核小体は膜のない構造体であり、核小体キャップはrDNAとその結合タンパク質が分子集合体を形成して相分離した液滴（ドロップレット）である。rDNA由来のオリゴヌクレオチドとヒストンH1とのドロップレットを崩壊する新規化合物を同定し、これが細胞内でも核小体キャップの形成を崩壊させることを明らかにした。現在、抗がん剤によるrDNAの損傷に対する同定した化合物の影響を調べている。

到目前为止，已经开发出许多有前途的抗癌药物，但是晚期癌症的复发率仍然很高，并且需要提高抗癌药物有效性的新癌症治疗方法。众所周知，癌症抑制剂p53的癌症进展和失活是相关的。因此，为了防止复发，有必要开发方法来增强抗癌药物在p53功能不足的癌细胞中的有效性。最近的研究表明，许多抗癌药在核仁中引起压力，显着改变了核仁的结构，并诱导细胞死亡依赖于癌症抑制剂p53。然而，p53缺乏对核仁应力反应的影响尚未进展。 Nucleolus是核糖体组成分子RRNA对于rDNA的蛋白质合成所必需的，对于细胞增殖至关重要。因此，我们认为阐明由p53中功能缺陷引起的核仁应激反应会导致新处理的发展。先前的研究表明，当抗癌药物刺激抑制rRNA的转录时，无论是否存在p53，核仁都会分离并形成类似帽状结构（Nucleolus cap），但是在缺乏p53的细胞中，核仁帽盖很快就会分解。今年，我们探索了抑制核仁帽以阐明核仁帽的作用的方法。核仁体是无膜结构，核仁帽是液滴（液滴），其中rDNA及其结合蛋白形成分子组件并进行相位分离。我们确定了一种新型化合物，该化合物破坏了rDNA衍生的寡核苷酸和组蛋白H1的液滴，表明这破坏了细胞中核仁帽的形成。目前，我们正在研究鉴定化合物对抗癌药物引起的rDNA损伤的影响。