がん抑制因子p53の機能低下が惹起する異常な核小体ストレス応答の分子機構解明

阐明抑癌基因p53功能下降导致核仁应激反应异常的分子机制

基本信息

批准号：
21K06158
负责人：
川内敬子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Konan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06158/
关键词：
抗がん剤 p５３核小体液液相分離 p53 DNAの高次構造

项目摘要

これまで多くの有望な抗がん剤が開発されてきたが、進行がんにおける再発率は依然高く、抗がん剤の効果を増強できる新たながん治療法が求められている。がんの進行とがん抑制因子p53の不活性化が相関していることはよく知られている。したがって、再発を阻止するためには、p53の機能が欠損したがん細胞における抗がん剤の効果を増強する方法を開発する必要がある。近年の研究で、多くの抗がん剤は核小体のストレスとなり、核小体の構造を大きく変化させ、がん抑制因子p53依存的な細胞死を誘導することが明らかとなっている。しかしながら、p53の機能低下が核小体ストレス応答に与える影響については、未だに解析が進んでいない。核小体は、rDNAからタンパク質合成に必要なリボソームの構成分子であるrRNAの転写を行う場であり、細胞の増殖に不可欠である。そのため、p53の機能欠損が及ぼす核小体ストレス応答を明らかにすることは、新たな治療法の開発につながると考えた。これまでの研究で我々は、p53の有無に関わらず抗がん剤刺激でrRNAの転写が阻害されると、核小体は分離してキャップ様構造（核小体キャップ）を形成するが、p53が欠損した細胞では核小体キャップの崩壊が早く引きおこることを明らかにしてきた。本年度は、核小体キャップの役割を明らかにするために、核小体キャップを抑制できる方法を探索した。核小体は膜のない構造体であり、核小体キャップはrDNAとその結合タンパク質が分子集合体を形成して相分離した液滴（ドロップレット）である。rDNA由来のオリゴヌクレオチドとヒストンH1とのドロップレットを崩壊する新規化合物を同定し、これが細胞内でも核小体キャップの形成を崩壊させることを明らかにした。現在、抗がん剤によるrDNAの損傷に対する同定した化合物の影響を調べている。

尽管迄今为止已经开发出许多有前景的抗癌药物，但晚期癌症的复发率仍然很高，因此需要新的癌症治疗方法来增强抗癌药物的效果。众所周知，癌症进展与肿瘤抑制因子 p53 的失活相关。因此，为了防止复发，有必要开发增强抗癌药物对缺乏p53功能的癌细胞的作用的方法。最近的研究表明，许多抗癌药物会对核仁造成压力，显着改变其结构并诱导依赖于肿瘤抑制因子 p53 的细胞死亡。然而，p53 功能减少对核仁应激反应的影响尚未分析。核仁是 rRNA（蛋白质合成所需核糖体的组成分子）从 rDNA 转录的地方，对细胞增殖至关重要。因此，我们相信阐明p53功能缺陷引起的核仁应激反应将有助于开发新的治疗方法。在之前的研究中，我们发现当rRNA转录受到抗癌药物刺激抑制时，核仁会分离并形成帽状结构（核仁帽），无论p53是否存在，我们已经证明核仁帽会迅速塌陷。在缺乏 p53 的细胞中。今年，为了阐明核仁帽的作用，我们寻找抑制核仁帽的方法。核仁是无膜结构，核仁帽是一个液滴，rDNA 及其结合蛋白在其中形成分子组装体并相分离。我们发现了一种新化合物，可以破坏 rDNA 衍生的寡核苷酸和组蛋白 H1 的液滴，并发现这也会破坏细胞内核仁帽的形成。我们目前正在研究已鉴定的化合物对抗癌药物引起的 rDNA 损伤的影响。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Structural alterations in ribosomal DNA under nucleolar stress

核仁应激下核糖体 DNA 的结构变化

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Keiko Kawauchi;Takeru Torii;Hisae Karimata Tateishi;Naoki Sugimoto;Takahito Nishikata;Daisuke Miyoshi
通讯作者：
Daisuke Miyoshi

G-quadruplex on ribosomal DNA form the aggregation in nucleolus

核糖体 DNA 上的 G-四链体在核仁中形成聚集