分泌性タンパク質p53PAD7によるアポトーシス誘導メカニズムの解明

分泌蛋白p53PAD7诱导细胞凋亡机制的阐明

• 批准号: 22K15548
• 负责人: 滝川 雅大
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15548/
• 关键词: がん抑制遺伝子; Hippoシグナル経路; アポトーシス; p53

胃がんや乳がんの一部でプロモーター領域が高度にメチル化されているp53PAD7遺伝子は、代表的ながん抑制遺伝子p53の標的遺伝子であるがその分子的な機能はほとんど未知であった。我々はこれまでに、p53PAD7蛋白質が細胞外へ分泌されることを発見し、精製したp53PAD7蛋白質を培養培地に添加した際に細胞にアポトーシスを誘導させることを明らかにした。さらに、その受容体分子を同定し、Hippoシグナル経路の転写共役因子として知られるYAP/TAZがp53PAD7によるアポトーシスに関連することも明らかにした。しかしながら、p53PAD7の受容体から、いかにして細胞死のシグナルが伝わるのかは明らかになっていない。生化学的な解析によってp53PAD7によるアポトーシス誘導メカニズムを明らかにすることを本研究の目的として研究を開始した。p53PAD7蛋白質を添加したのちにYAP/TAZが核内へ移行し、そこで転写因子と働くことで様々な遺伝子を発現上昇させることが知られている。これまではYAP/TAZが核内へ移行したのちに、どのような経路でアポトーシスを誘導していたかは全くわからなかったが、私はある遺伝子のノックダウンによってp53PAD7蛋白質による外因性アポトーシスが抑制されることを発見した。これまでに知られている外因性アポトーシスでは、様々なリガンド刺激が受容体に受容されることでシグナル伝達が開始され、最終的にエフェクターカスパーゼの活性化が起きることが分かっている。本研究では、既知のシグナル伝達経路との関連を調べ、交絡する経路の解析も進めている。

p53PAD7基因在一些胃癌和乳腺癌中其启动子区域高度甲基化，是典型抑癌基因p53的靶基因，但其分子功能很大程度上未知。我们之前发现p53PAD7蛋白分泌到细胞外，并表明当纯化的p53PAD7蛋白添加到培养基中时，它会诱导细胞凋亡。此外，我们鉴定了受体分子，发现 YAP/TAZ（Hippo 信号通路的转录辅助因子）与 p53PAD7 诱导的细胞凋亡相关。然而，尚不清楚细胞死亡信号是如何从 p53PAD7 受体传递的。本研究的目的是通过生化分析阐明p53PAD7诱导细胞凋亡的机制。据了解，添加p53PAD7蛋白后，YAP/TAZ易位到细胞核中，与转录因子协同作用，增加多种基因的表达。到目前为止，我们还不知道 YAP/TAZ 转入细胞核后通过什么途径诱导细胞凋亡，但我发现某个基因的敲除可以抑制 p53PAD7 蛋白诱导的外源性细胞凋亡。在外源性细胞凋亡中，已知信号转导是由接受各种配体刺激的受体启动，最终导致效应器半胱天冬酶的激活。在这项研究中，我们正在研究与已知信号转导途径的关系并分析混杂途径。

项目成果

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• 发表时间: 2022
• 作者: 新城恵子;近藤豊
• 通讯作者: 近藤豊