造血器腫瘍の遺伝子診断法の開発と実用化

造血系统肿瘤基因诊断方法的发展及实际应用

基本信息

  • 批准号:
    06283206
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 69.76万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
  • 财政年份:
    1994
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1994 至 1999
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Evi-1は2つのcluster(第1 zinc finger領域、第2 zinc finger領域)に分かれた10個のzinc finger構造を持つ核内蛋白質をコードし、ヒトでは染色体の3q26上に存在する。Evi-1は正常骨髄細胞ではほとんど発現が認められないが、ヒトの白血病において高発現をすることが知られている。これらのことから、Evi-1は造血細胞の悪性化に深く関与する遺伝子であり、その機能を明らかにすることは造血細胞の悪性化の機構を解明する上で重要である。本研究ではヒトの白血病発症に深く関わるEvi-1遺伝子産物の機能についてさらに解析を進め、以下のことを明らかとした。Evi-1はTGFβの細胞内シグナル伝達分子の一つであるSmad3と核内で結合してTGFβシグナルを阻害するが、この機序には、転写抑制因子であるCtBPがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC1)をリクルートしてEvi-1に会合する機構が関与することが明らかとなった。また、Evi-1は、種々のストレスシグナルによるJNKの活性化を特異的に抑制することを明らかにした。Evi-1はJNKと結合し、この結合がEvi-1によるJNKの抑制に必須であった。Evi-1は、JNKによるFasLの発現誘導や細胞のアポトーシスの誘導を抑制した。これらの結果から、Evi-1はJNKと結合し、その機能を不活化することによってアポトーシスを抑制し、細胞の悪性化に関わることが明らかになった。このようにEvi-1は種々のメカニズムを通して細胞の増殖制御を破綻させ、造血細胞を悪性化に導くと考えられる。
EVI-1代码一个具有10个锌指结构的核蛋白,分为两个簇(第一锌指的区域,第二个锌指区域),并位于人类的第3季度染色体3Q26上。尽管在正常骨髓细胞中很少考虑EVI-1,但众所周知,人类白血病中的高表达很高。从这些事实来看,EVI-1是一个与造血细胞的恶性肿瘤的基因,并且澄清其功能对于阐明造血细胞的机制很重要。在这项研究中,我们进一步分析了EVI-1基因产物的功能,这些功能与人类白血病深深相关,并揭示了以下内容。 EVI-1是TGFβ的结合,TGFβ是TGFβ的细胞内信号传播分子之一,并抑制TGFβ信号,但该机制是一种组蛋白去除酶(CTBP,是转移抑制因子,是组蛋白去除酶(IT)(。据透露,HDAC1)招募并满足EVI-1。 EVI-1还宣布,它专门抑制了各种应力信号的JNK激活。 EVI-1与JNK结合,这对于通过EVI-1抑制JNK至关重要。 EVI-1抑制了JNK的FASL诱导和细胞凋亡的诱导。这些结果表明,EVI-1与JNK结合,灭活功能,抑制凋亡并参与细胞。通过这种方式,EVI-1被认为可以通过各种机制分解细胞增殖,从而导致造血细胞恶性。

项目成果

期刊论文数量(37)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Honda H: "Development of acute lymphoblastic leukemia and myeloproliferative disorder in transgenic mice expressing p210bcr/Abl : a novel transgenic model for human Ph1-positive leukemias." Blood. 91. 2067-2075 (1998)
Honda H:“表达 p210bcr/Abl 的转基因小鼠中急性淋巴细胞白血病和骨髓增殖性疾病的发展:人类 Ph1 阳性白血病的新型转基因模型。”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Honda H: "Expression of E2A-HLF chimeric protein induced T-cell apoptosis, B-cell maturation arrest and development of acute lymphoblastic leukemia"Blood. 93. 2780-2790 (1999)
Honda H:“E2A-HLF 嵌合蛋白的表达诱导 T 细胞凋亡、B 细胞成熟停滞和急性淋巴细胞白血病的发展”血液。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Tanaka T: "Evi-1 raises AP-1 activity and stimulates c-fos promoter transactivation with dependence on the second zinc finger domain." J.Biol.Chem.269. 24020-24026 (1994)
Tanaka T:“Evi-1 提高 AP-1 活性并刺激 c-fos 启动子反式激活,依赖于第二个锌指结构域。”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Maki K: "Transcriptional inhibition of p53 by the MLL/MEN chimeric protein found in myeloid leukemia"Blood. 93. 3216-3224 (1999)
Maki K:“髓系白血病中发现的 MLL/MEN 嵌合蛋白对 p53 的转录抑制”血液。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hirai H: "Molecular characterization of the genomic breakpoints in a case of t(3;21)(q26;q22)"Genes Chromosomes Cancer. 26. 92-96 (1999)
Hirai H:“t(3;21)(q26;q22) 病例中基因组断点的分子特征”基因染色体癌症。
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