Evi-1による難治性白血病発症にポリコーム群が及ぼす影響の解明

阐明Polycomb组对Evi-1引起的难治性白血病发展的影响

基本信息

批准号：
09J04132
负责人：
吉見昭秀
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J04132/
关键词：
Evi1 leukemia polycomb PTEN rapamycin epigenetics histone prognosis Evi-1 白血病 Polycomb AKT mTOR Rapamycin エピジェネティクス

项目摘要

申請者は難治性白血病原因遺伝子の一つであるEvi1やAML1/Evi1融合タンパク質が複数のポリコーム複合体と結合することを見出した.また,Evi1とAML1/Evi1ががん抑制遺伝子PTENの転写を負に制御することを見出した.Evi1とAML1/Evi1はそれぞれポリコーム複合体をPTENのプロモーター上にリクルートすることで、ヒストン3リジン27のメチル化を介してPTENの転写をエピジェネティックに抑制することが示唆され,同所見はマウスモデルやヒトの白血病臨床検体を用いた解析から確認された.Evi1とAML1/Evi1はPTENの転写抑制を介して,下流のAKT/mTORシグナルを活性化したことから,mTOR阻害薬であるRapamycinがEvi-1高発現白血病細胞に対して優れた増殖抑制効果をもつ可能性が考えられた.そこで予後不良難治性白血病であるEvi-1高発現白血病のマウスモデルを世界ではじめて確立し,同マウスモデルにRapamycinを投与したところ,有意にマウスの生存が延長した.また、Evi1あるいはAML1/Evi1を導入することによって不死化したマウスの骨髄細胞は、ポリコーム複合体阻害薬(DZNep)に対して強い感受性を示した。以上の結果から,今回の研究により,Evi1高発現白血病、あるいはAML1/Evi1陽性白血病に対して新たな分子標的療法が確立され、難治性白血病の克服につながる可能性がある2つの新規標的治療の開発に向かって大きな前進が得られたと考えられる.さらに、Evi1とPTENの発現量と急性骨髄性白血病の予後について解析した結果、Evi1低発現かつPTEN高発現群は予後が良好であることを見出した。このことから、Evi1とPTENの発現量を定量することで予後予測および治療方針決定に役立つことが示唆され、臨床上も重要な知見と考えられた。

申请人发现EVI1和AML1/EVI1融合蛋白是难治性白血病基因之一，与多个PolyComb复合物结合。他们还发现，EVI1和AML1/EVI1对癌症抑制基因PTEN的转录负调节。通过在PTEN启动子上募集PolyComb复合物，EVI1和AML1/EVI1通过组蛋白3赖氨酸27的甲基化抑制PTEN的转录，并使用小鼠模型和人类白血病临床标本从分析中证实了这些发现。 EVI1和AML1/EVI1据认为MTOR抑制剂雷帕霉素可能对EVI-1高表达白血病细胞具有出色的生长抑制作用。因此，在世界上建立了第一个EVI-1高表达白血病的小鼠模型，一种不良的预后，并将雷帕霉素用于同一小鼠模型，该模型显着延长了生存率。此外，通过引入EVI1或AML1/EVI1永生的小鼠的骨髓细胞对Polycomb复合物抑制剂（DZNEP）表现出很强的敏感性。从上述结果中可以认为，本研究已经建立了一种针对EVI1高表达白血病或AML1/EVI1阳性白血病的新分子靶向疗法，从而为开发了两种可能导致克服难治性白血病的新型靶向疗法而产生了重大进步。此外，对EVI1和PTEN的表达水平的分析以及急性髓样白血病的预后表明，EVI1表达低且PTEN表达较高的群体的预后良好。这表明对EVI1和PTEN表达水平的定量将有助于预测预后和确定治疗计划，并被认为是临床上重要的发现。

项目成果

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Pbx1 is a downstream target of Evi-1 in hematopoietic stem/progenitors and leukemic cells

DOI：
10.1038/onc.2009.288
发表时间：
2009-12-10
期刊：
ONCOGENE
影响因子：
8
作者：
Shimabe, M.;Goyama, S.;Kurokawa, M.
通讯作者：
Kurokawa, M.

EVI1はポリコーム群を介してPTENの転写を抑制しAKT/mTORシグナルを活性化する

EVI1 通过多梳基团抑制 PTEN 转录并激活 AKT/mTOR 信号传导

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshimi A;Kurokawa M;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;Munetake Shimabe;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;吉見昭秀
通讯作者：
吉見昭秀

Chronic myelomonocytic leukemia presenting severe uterine hemorrhagedue to uterine infiltration of lenkemic cells and early-stage endometrial adenocarcinoma.

慢性粒单核细胞白血病因贫血细胞子宫浸润和早期子宫内膜腺癌而出现严重子宫出血。