Evi-1による難治性白血病発症にポリコーム群が及ぼす影響の解明

阐明Polycomb组对Evi-1引起的难治性白血病发展的影响

基本信息

批准号：
09J04132
负责人：
吉見昭秀
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J04132/
关键词：
Evi1 leukemia polycomb PTEN rapamycin epigenetics histone prognosis Evi-1 白血病 Polycomb AKT mTOR Rapamycin エピジェネティクス

项目摘要

申請者は難治性白血病原因遺伝子の一つであるEvi1やAML1/Evi1融合タンパク質が複数のポリコーム複合体と結合することを見出した.また,Evi1とAML1/Evi1ががん抑制遺伝子PTENの転写を負に制御することを見出した.Evi1とAML1/Evi1はそれぞれポリコーム複合体をPTENのプロモーター上にリクルートすることで、ヒストン3リジン27のメチル化を介してPTENの転写をエピジェネティックに抑制することが示唆され,同所見はマウスモデルやヒトの白血病臨床検体を用いた解析から確認された.Evi1とAML1/Evi1はPTENの転写抑制を介して,下流のAKT/mTORシグナルを活性化したことから,mTOR阻害薬であるRapamycinがEvi-1高発現白血病細胞に対して優れた増殖抑制効果をもつ可能性が考えられた.そこで予後不良難治性白血病であるEvi-1高発現白血病のマウスモデルを世界ではじめて確立し,同マウスモデルにRapamycinを投与したところ,有意にマウスの生存が延長した.また、Evi1あるいはAML1/Evi1を導入することによって不死化したマウスの骨髄細胞は、ポリコーム複合体阻害薬(DZNep)に対して強い感受性を示した。以上の結果から,今回の研究により,Evi1高発現白血病、あるいはAML1/Evi1陽性白血病に対して新たな分子標的療法が確立され、難治性白血病の克服につながる可能性がある2つの新規標的治療の開発に向かって大きな前進が得られたと考えられる.さらに、Evi1とPTENの発現量と急性骨髄性白血病の予後について解析した結果、Evi1低発現かつPTEN高発現群は予後が良好であることを見出した。このことから、Evi1とPTENの発現量を定量することで予後予測および治療方針決定に役立つことが示唆され、臨床上も重要な知見と考えられた。

申请人发现Evi1（导致难治性白血病的基因之一）和AML1/Evi1融合蛋白与多个多梳复合物结合。我们还发现Evi1和AML1/Evi1调节肿瘤抑制基因PTEN的转录。 Evi1 和 AML1/Evi1 受到负调控。有人提出，将多梳复合物募集到 PTEN 启动子上可通过组蛋白 3 赖氨酸 27 的甲基化来表观遗传地抑制 PTEN 转录，这一发现已在小鼠模型和人类白血病 Evi1 和 AML1/Evi1 临床样本中得到证实，并通过分析得到证实。通过抑制 PTEN 的转录激活下游 AKT/mTOR 信号，表明 mTOR 抑制剂雷帕霉素可能对高表达 Evi-1 的白血病细胞具有优异的生长抑制作用，因此，我们开发了高表达 Evi-1 的白血病小鼠模型。 Evi-1表达，这是一种预后不良的难治性白血病。当我们在世界上首次建立这种小鼠模型并向同一小鼠模型施用雷帕霉素时，小鼠的存活时间显着延长。而且，通过引入Evi1或AML1/Evi1而永生化的小鼠的骨髓细胞显示出对药物抑制剂（DZNep）高度敏感。基于上述结果，这项研究为Evi1高表达白血病或AML1/Evi1阳性白血病建立了一种新的分子靶向疗法，并提供了两种可能导致克服难治性白血病的新靶向疗法，我们相信我们已经取得了巨大进展。此外，通过分析Evi1和PTEN的表达水平与急性髓系白血病的预后，我们发现Evi1低表达和PTEN高表达的组预后良好。这表明量化Evi1和PTEN的表达水平可有助于预测预后和确定治疗策略，并被认为是临床上的重要发现。

项目成果

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Pbx1 is a downstream target of Evi-1 in hematopoietic stem/progenitors and leukemic cells

DOI：
10.1038/onc.2009.288
发表时间：
2009-12-10
期刊：
ONCOGENE
影响因子：
8
作者：
Shimabe, M.;Goyama, S.;Kurokawa, M.
通讯作者：
Kurokawa, M.

EVI1はポリコーム群を介してPTENの転写を抑制しAKT/mTORシグナルを活性化する

EVI1 通过多梳基团抑制 PTEN 转录并激活 AKT/mTOR 信号传导

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshimi A;Kurokawa M;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;Munetake Shimabe;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;吉見昭秀
通讯作者：
吉見昭秀

Successful hematopoietic stem cell transplantation from an HLA-identical sibling in a pacieht with aplastic anemia after HLA-haploidentical living-related liver transplantation for fulminant hepatitis

再生障碍性贫血患者在针对暴发性肝炎进行HLA半相合活体相关肝移植后成功进行了HLA相合同胞的造血干细胞移植