Pー450遺伝子多型と発現の解析に基づくヒト発癌の遺伝的高危険度群の同定

基于P-450基因多态性及表达分析识别人类致癌遗传高危人群

基本信息

批准号：
02152128
负责人：
川尻要
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1990
资助国家：
日本
起止时间：
1990 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02152128/
关键词：
ベンズピレン肺癌喫煙 Pー450IA1 RFLP コホ-ト解析 PCR 遺伝子解析

项目摘要

1.P450IA1のMspI多型と肺癌発生P450IA1はベンズピレンを活性化するが、ヒトのこの遺伝子には3'ーflanking regionにMspI多型がある。MspIサイトをホモにもつ遺伝子型(C型)の人は一般健常者集団では約10%(40/375)存在するが肺癌、特に喫煙との因果関係が強いKreybergI型の患者では約25%(24/91)見い出された。オッズ比より、C型の人は他の遺伝子型(A型〓MspIサイトのないホモ;B型〓ヘテロ)の人々に比べて3倍、肺癌への危険度が高いことが明らかになった。一方、KreybergII型や他の癌での遺伝子型分布は健常者集団と同じであった。2.生涯喫煙量との関係喫煙との因果関係が最も強い扁平上皮癌の患者について生涯喫煙本数と遺伝子型との関連をみると、肺癌への相対的な危険が高い遺伝子型(C型)をもつ患者の平均は32万本で他の遺伝子型の平均値42万本より25%も少ない量で発癌していた。又、患者と同じ性別と年齢の健常者集団の遺伝子型の頻度と生涯喫煙本数(平均23万本)の双方でみた分布を調査して、患者の分布と比較することによって、30万本以下の喫煙量でこの遺伝的感受性の高い人々は他の人々に比べて、約7倍も肺扁平上皮癌になりやすいことが明らかになった。3.遺伝子構造の比較A型、C型の人の遺伝子構造をPCR direct sequencingで比較した。その結果、P450IA1遺伝子の第7エクソンにさらに点変異があることがわかった。Ile(462)→Val(462)のアミノ酸置換が生じていることが明らかになった。PCRを用いてこの変異の同定の簡便法を開発し、3'ーMspI多型とのリンケ-ジを解析したところ、両者の間では非常に強い相関があることが明らかとなった。

1. P450IA1 的 MspI 多态性与肺癌发生 P450IA1 激活苯并芘，但人类的该基因在 3' 侧翼区域具有 MspI 多态性。大约10%（40/375）的一般健康人群具有纯合MspI位点基因型（C型），但大约25%（40/375）的患者患有Kreyberg I型，该基因与肺癌有很强的因果关系，特别是吸烟。24/91）被发现。比值比显示，C 型人群患肺癌的风险是其他基因型人群（A 型 = 没有 MspI 位点的纯合子；B 型 = 杂合子）的人的三倍。另一方面，Kreyberg II 型癌症和其他癌症的基因型分布与健康人群相同。 2、与终生吸烟量的关系观察鳞状细胞癌患者终生吸烟支数与基因型的关系，其中与吸烟的因果关系最强，发现基因型（C型）相对较高该基因型患者患肺癌的平均风险为 320,000，比其他基因型的平均 420,000 低 25%。此外，通过调查与患者相同性别和年龄的健康人群中基因型频率和终生吸烟数量（平均23万支）的分布，并与患者的分布进行比较，发现研究发现，吸烟数量为 30 万支或更少的人，患有这种遗传易感性的人患鳞状细胞肺癌的可能性是其他人的七倍。 3、基因结构比较采用PCR直接测序技术对A型和C型人群的基因结构进行比较。结果显示，P450IA1基因第七外显子存在额外的点突变。结果表明，发生了Ile(462)→Val(462)的氨基酸取代。当我们开发了一种简单的方法来使用 PCR 来识别该突变并分析与 3'-MspI 多态性的连锁时，我们发现两者之间存在非常强的相关性。