遺伝子多型に基づく発がん感受性の解析

基于基因多态性的癌症易感性分析

基本信息

批准号：
06283232
负责人：
川尻要
金额：
$ 13.44万
依托单位：
Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06283232/
关键词：
CYP1A1 GSTM1 Ahレセプター遺伝子多型発癌感受性予後核移行 p53 Ki-Ras 突然変異

项目摘要

(1).無治療の非小細胞肺癌232名についてCYP1A1,GSTM1のgerm lineの遺伝子多型と各種臨床的パラメーター及び予後との関係を検討した。喫煙由来の肺癌に対して高感受性のCYP1A1(B+C型),GSTM1(-)を持つ患者においては進行例が有意に多く,予後不良因子との相関が観察された。予後因子としてのCYP1A1多型を検討するためにステージIIIa-IV期の非切除非小細胞肺癌98例について主な予後因子別に遺伝子型による生存期間を検討したところ,全ての因子においてB+C型の方がA型よりも有意に予後不良であることが明らかになった。Coxの比例ハザードモデルでの多変量解析の結果,CYP1A1多型はPSの次に強い独立した予後因子であった(HR=1.98;95%CI 1.24-3.17;p=0.005)。(2).CYP1A1の誘導的発現に関与する転写因子Ahr (Aryl hydrocarbon receptor), Arnt (Ahr nuclear translocator)の核局在性のメカニズムを解析した。β-ガラクトシダーゼとの融合タンパクの細胞内局在性,及びGST-GFPとの融合タンパクのmicroinjectionの結果より,Arntは核タンパクであることが明らかになった。NLSとしてArnt39-61が同定され,塩基性及び酸性アミノ酸のクラスターで構成されているという興味のある結果が得られた。一方,Ahrもβ-ガラクトシダーゼとの融合タンパクの局在性の解析によりAhr12-18の塩基性アミノ酸クラスターがNLSのコアとして機能する事が明らかになり,Ahrのリガンド依存性核移行はHsp90の結合によりNLSがマスクされており,リガンドの結合によりHsp90が解離し,それに伴う構造変化によることが示唆された。

（1）。在具有吸烟的肺癌的高敏性CYP1A1（B+C型）和GSTM1（ - ）的患者中，观察到许多进行性病例，并且观察到与预后不良的相关性。为了将CYP1A1多态性作为预后因素，通过基因类型检查了IIIA-IV期期间98例非肺肺癌的生存期，遗传学的生存期由主要的预后研究，主要预后，但是所有因素B+C类型都是B+C类型。由于在COX的比例危害模型中进行了多重分析，CYP1A1多态性是仅次于PS的第二个独立预后因素（HR = 1.98; 95％CI 1.24-3.17; P = 0.005）。（2）分析了参与.cyp1a1 AHR（芳基烃受体）和ARNT（AHR核转运剂）诱导表达的转录因子核位置中的核位置的机理。 β-galact Cidase融合的细胞内部静止的结果和与GST-GFP的融合蛋白的显微发射表明ARNT是一种核蛋白。一个有趣的结果被确定为NLS，它由碱性和酸性氨基酸组成。另一方面，AHR还揭示了AHR12-18的AHR12-18的碱性氨基酸簇通过分析与β-Galact苹果酒的融合蛋白的定位，而AHR的配体依赖性核转移是HSP90的结合。 NLS被掩盖，表明配体结合与HSP90分离，并且结构变化伴随着。