エピジェネティックな異常を標的とした新しい消化器癌診断法の開発

针对表观遗传异常的胃肠癌新诊断方法的开发

基本信息

批准号：
15025262
负责人：
伊東文生
金额：
$ 3.71万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

新たな消化器癌診断法の開発のために、胃癌において異常メチル化しているDNA断片50cloneについて解析した結果、20の遺伝子断片に関しては、その近傍にCpGアィランドを有し、癌細胞株および胃癌組織において異常メチル化認めることが明らかとなった。これらの遺伝子の異常メチル化およびヒストン脱アセチル化は遺伝子の発現低下とよく相関していた。従って、MCA法により得られたDNA断片は胃癌において不活化している新しい癌抑制遺伝子同定のためのマーカーとして有用と考えられた。炎症性腸疾患長期罹患例には、しばしばdysplasiaと呼ばれる異型上皮が発生し、前癌病変として重要であると考えられている。しかし、細胞の異型を引き起こすメカニズムを説明しうる分子マーカーは極めて少ない。本研究では、潰瘍性大腸炎に伴うDNAメチル化パターンの変化に関して解析を行った。p16INK4A、hMLH1、CACNA1G、COX2における、正常組織での炎症に伴うメチル化について、定量的にメチル化レベルを検討した。その結果、(1)これら遺伝子の転写開始点周囲のメチレーションは癌特異的であり、dysplasiaの段階では認められないこと、(2)CpG island周辺のメチル化は炎症により増加していること、(3)炎症によりメチル化される領域の近傍には、炎症の有無に関わりなくメチル化しているメチル化のホットスポットが存在すること、(4)癌でメチル化されている遺伝子のほとんどが炎症によるメチル化と関連することを明らかにした。

为了开发一种新的胃肠癌诊断方法，我们分析了胃癌中异常甲基化的50个DNA片段克隆，结果发现20个基因片段在其附近存在CpG岛，并且发现在癌细胞中高度甲基化。结果表明，在细胞系和胃癌组织中观察到异常甲基化。这些基因的异常甲基化和组蛋白脱乙酰化与这些基因表达的降低密切相关。因此，通过MCA方法获得的DNA片段被认为可用作鉴定在胃癌中失活的新肿瘤抑制基因的标记物。称为不典型增生的非典型上皮经常出现在患有长期炎症性肠病的患者中，并且被认为是重要的癌前病变。然而，很少有分子标记能够解释导致细胞异型性的机制。在这项研究中，我们分析了与溃疡性结肠炎相关的 DNA 甲基化模式的变化。我们定量检测了与正常组织炎症相关的 p16INK4A、hMLH1、CACNA1G 和 COX2 的甲基化水平。结果，（1）这些基因的转录起始位点周围的甲基化是癌症特异性的，并且在发育不良阶段未观察到，（2）CpG岛周围的甲基化因炎症而增加（3）附近存在甲基化热点。 (4)癌症中甲基化的基因大多因炎症而甲基化，与炎症导致的甲基化有关。