マトリライシン(MMP-7)の発現制御による大腸癌の転移抑制に関する研究

调节基质溶解素（MMP-7）表达抑制结直肠癌转移的研究

基本信息

批准号：
07274253
负责人：
伊東文生
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07274253/
关键词：
マトリライシン大腸癌浸潤転移レチノイン酸

项目摘要

癌細胞の浸潤と関連すると考えられているマトリライシンの大腸癌における活性化と発現分布を検討した。ザイモグラフィーを用いた活性化の検討では、大腸癌組織にのみ高率に活性型マトリライシンを認めた。また、免疫組織学的に浸潤先端部に発現を検出し、マトリライシンと大腸癌の浸潤の関連がさらに強く示された。大腸癌細胞そのものが発現していること、マトリライシンの発現レベルが際だって高いことを考え併せると、マトリライシンは大腸癌浸潤の重要なkey moleculeであると考えられた。また、胃癌・肝細胞癌においてもやはり高頻度に発現しており、特に肝細胞癌においてはマトリライシンの活性型の発現は門脈への浸襲および肝内転移と有意な相関を認めることも明らかとし、大腸癌以外の悪性腫瘍においてもその進展との関連が考えられた。大腸癌細胞株CHC-Y1にマトリライシンを強発現させると多数の肝転移を誘導することが可能であった。このことは、浸潤能の亢進が肝転移能の亢進につながりうることを示唆するものと考えられた。本研究により、TGF-βおよびレチノイン酸がマトリライシンの発現を抑制することが明らかとなった。このうち、TGF-βは種々の癌組織においてやはり代表的なマトリックスメタロプロテアーゼであるゼラチナーゼAおよびBの産生を亢進することが知られているため、浸潤抑制にはレチノイン酸が適していると考え、以後の検討にはレチノイン酸を用いた。マトリックスメタロプロテアーゼに対するインヒビターやセリンプロテアーゼに対するインヒビターを用いた実験を行いレチノイン酸による浸潤能の抑制はマトリライシンの発現抑制によるものと考えられた。また、浸潤能の抑制はアンチセンスのマトリライシン導入によっても起こりうることを明らかとした。以上のことより、マトリライシンの発現を減少させれば、大腸癌の浸潤を抑制しうると考えられた。

我们研究了结直肠癌中基质溶解素的激活和表达分布，这被认为与癌细胞侵袭有关。在使用酶谱法进行的激活检查中，仅在结肠癌组织中观察到高比率的活性基质溶解素。此外，免疫组织学检测到侵袭尖端的表达，进一步证明了基质溶素与结肠癌侵袭之间的密切关系。考虑到结肠癌细胞本身表达matrilysin，且其表达水平极高，因此认为matrilysin是结肠癌侵袭的重要关键分子。此外，在胃癌和肝细胞癌中也频繁表达，并且明确了特别是在肝细胞癌中，matrilysin的活性形式的表达与门静脉侵犯和肝内转移具有显着相关性。与结直肠癌以外的恶性肿瘤的进展有关。当基质溶解素在结肠癌细胞系CHC-Y1中强表达时，有可能诱导多发性肝转移。这被认为表明侵袭能力增加可能导致肝转移能力增加。这项研究表明，TGF-β 和视黄酸抑制基质溶解素的表达。其中，已知TGF-β可增强多种癌组织中典型基质金属蛋白酶明胶酶A和B的产生，因此视黄酸被认为适合抑制侵袭，在后续研究中使用了视黄酸。使用基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶抑制剂的实验表明，视黄酸对侵袭能力的抑制是由于基质溶素表达的抑制。还揭示了侵袭能力的抑制也可能是由反义基质溶解素的引入引起的。综上所述，认为降低matrilysin的表达可以抑制结肠癌的侵袭。