がん免疫と自己免疫との新たな接点の探索

探索癌症免疫与自身免疫之间的新联系点

基本信息

批准号：
15023242
负责人：
松本満
金额：
$ 3.52万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023242/
关键词：
AIRE 自己免疫疾患胸腺 PHD ユビキチン

项目摘要

発がんを防ぐための生体防御システムとして、免疫系が重要な役割を担うことは論を待たない。しかしながら、本来、がんは内在する自己の細胞に由来するため、がん免疫への取り組みには広く、自己組織に対する抗原認識機構を理解することが本質的に重要である。すなわち、共に自己に由来する正常細胞とがん細胞との識別がどのようになされるかを理解することが、免疫システムによるがん細胞の認識機構を明らかにするために必要不可欠である。本研究では、自己寛容(self-tolerance)の成立・維持機構に働く遺伝子の機能解析に焦点を当て、免疫システムによるがん細胞の認識機構と自己免疫との新たな接点を探った。すなわち、AIRE(autoimmune regulator)は遺伝性の自己免疫疾患APECEDの原因遺伝子であるが、本研究ではAIREが2つのPHDドメインをもつことに着目し、E3 ligaseとしてのAIREの機能を解析した。その結果、N末側のPHDドメイン(PHD1)がE3 ligase活性をもつことが明らかになった。次いでAIREのE3 ligase活性とAPECED発症との関連を検討する目的で、APECED症例で報告されているPHD1 missense mutant (C311YおよびP326Q)を作製し、in vitro ubiqultylation assayを行ったところ、これらのdisease mutantでは野生型AIREと比較しE3 ligase活性が著明に減弱していた。Disease mutantでE3 ligase活性が減弱していることから、AIREのE3 ligase活性が自己寛容の成立過程に重要な役割をはたしていることが示唆され、今後はAIREによってユビキチン化される基質の同定が重要な課題と思われる。

并不是说免疫系统是预防致癌癌的生物防御系统的重要作用。但是，由于癌症最初来自内部细胞，因此了解自组织的抗原识别机制非常重要。换句话说，了解如何鉴定出对自我的正常细胞和癌细胞的鉴定是必不可少的，这是为了阐明由于免疫系统而引起的癌细胞的识别机制。在这项研究中，我们专注于对自我耐受（自耐力）建立和维持机理中工作的基因的功能分析，并探索了使用免疫系统和自我自我的癌细胞识别机制之间的新接触点免疫。换句话说，AIRE（自身免疫调节剂）是遗传性自身免疫性疾病原因的遗传基因，但是这项研究的重点是AIRE具有两个PHD域并分析了AIRE为E3连接酶的功能。结果，发现N末端的PHD结构域（PHD1）具有E3连接酶活性。接下来，进行了APECED中报道的PHD1错义突变体（C311Y和P326Q），以考虑AIRE的E3连接酶活性与APECED的E3连接酶之间的关系，与野生AIRE相比，这些疾病突变体与野生AIRE相比，E3连接酶的活性显着弱化。由于E3连接酶的活性在疾病突变体中有所下降，因此建议AIRE的E3连接酶活性在自我耐受过程中起重要作用，并且重要的是确定AIRE将来使用的盆地成为一个问题。