BCL6がん遺伝子のリンパ球腫瘍化機序の解析

BCL6癌基因淋巴细胞致瘤机制分析

基本信息

批准号：
15023212
负责人：
徳久剛史
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

転写抑制因子BCL6やBAZFのがん遺伝子としての磯能を明らかにすることを目的として、これらの遺伝子を欠損させたマウスや過剰発現にしたトランスジェニック(Tg)マウスを作製する。これらのマウスを用いて、リンパ腫を含めた悪性腫瘍の発生や生体内でのリンパ球の機能異常を解析したり、BCL6やBAZFの体細胞突然変異誘導機序を解析した。その結果、1)BCL6を主にT細胞で過剰発現するトランスジェニック(Tg:lck-BCL6)マウスを作製したところ、生後1年半以内に高率にT細胞リンフォーマの発症がみられた。2)BAZFを主にT細胞で過剰発現するトランスジェニック(Tg:lck-BAZF)マウスを作製したところ、生後1年半以内にはT細胞リンフォーマの発症がみられなかった。3)Ig V領域遺伝子で体細胞点突然変異が高頻度で起きる胚中心B細胞では、Ig遺伝子以外の遺伝子にも体細胞点突然変異が起きることが報告されている。そこで、BCL6-KOマウス由来のB細胞をLPSとIL-4で刺激して、c-Myc遺伝子の体細胞突然変異を調べたところ、有意にその頻度が亢進していた。その結果、BCL6はB細胞内で体細胞突然変異を抑制していることが示唆された。4)lck-TIAPマウスに1.6Gyの放射線を一週間隔で四回照射することにより、リンパ球が高率に腫瘍化(胸腺腫)するシステムを立ち上げた。この系では、TIAPの過剰発現により胸腺腫の発症頻度には変化が見られなかったが、その腫瘍の増大が明らかに亢進していた。現在lck-BCL6マウスを用いて同様の実験をいている。

为了阐明转录抑制因子 BCL6 和 BAZF 作为癌基因的作用，我们将产生缺乏这些基因的小鼠或过度表达这些基因的转基因 (Tg) 小鼠。利用这些小鼠，我们分析了包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤的发展、体内淋巴细胞功能的异常，以及诱导 BCL6 和 BAZF 体细胞突变的机制。结果如下： 1）当我们产生主要在T细胞中过表达BCL6的转基因（Tg：lck-BCL6）小鼠时，我们观察到出生后一年半内T细胞淋巴瘤的高发病率。 2）当我们产生主要在T细胞中过表达BAZF的转基因（Tg：lck-BAZF）小鼠时，在出生后一年半内没有观察到T细胞淋巴瘤的发病。 3)据报道，在生发中心B细胞中除Ig基因外的基因中也发生体细胞点突变，其中体细胞点突变多发生在Ig V区基因中。因此，当用LPS和IL-4刺激源自BCL6-KO小鼠的B细胞并检查c-Myc基因的体细胞突变时，突变频率显着增加。结果表明 BCL6 抑制 B 细胞内的体细胞突变。 4）通过以一周为间隔对lck-TIAP小鼠进行4次1.6Gy的辐射，我们建立了一种使淋巴细胞以高比率形成肿瘤（胸腺瘤）的系统。在这个系统中，TIAP的过度表达并没有改变胸腺瘤发展的频率，但肿瘤的生长明显加速。我们目前正在使用 lck-BCL6 小鼠进行类似的实验。