シノビオリンの二方向性シグナル制御の生物学的意義

滑膜素双向信号调节的生物学意义

基本信息

批准号：
20059033
负责人：
中島利博
金额：
$ 3.46万
依托单位：
Choju Medical Institute, Fukushimura Hospital.
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

関節リウマチ(Rheumatoid arthritis ; RA)由来滑膜細胞より新規E3ユビキチンリガーゼを同定し、滑膜細胞にちなみ遺伝子シノビオリンと命名した(HUGO GenBank ID : AB024690)。E3ユビキチンリガーゼであるシノビオリンはRA滑膜細胞に過剰発現し、その過剰発現マウスは関節症をきたす(Genes Deve 2003)。一方、同分子の完全欠損マウスはアポトーシスの充進による胎生致死をもたらす(JBC 2005)。これらのことからシノビオリンは生体の恒常性の維持とRA発症を考える上で重要であると考えられる。これまで、分子生物学的手法と遺伝子改変動物をもちいた手法によりシノビオリンの有する生物学的活性を検証してきた。今年度は1)シノビオリンノックアウトマウス由来のマウス胎児由来線維芽細胞に種々の人工基質を強発現させる実験系を用い、小胞体内では膜結合型と溶解型の基質に対して選択的にユビキチン化酵素群が複合体を形成していること。中でもシノビオリンは溶解型の基質に対して中心的な役割を成すことについて初めて明らかとした(JCB、2010)。また、同様にシノビオリンノックアウトマウス由来のマウス胎児由来線維芽細胞とヘテロノックアウトマウスを用い2)RAの最終像である線維化に同分子が深く関与することを見出した(論文投稿中)。これらの知見によりシノビオリンの生命科学と医学の両面での作用がより一層、理解されることが期待される。

从类风湿性关节炎（RA）来源的滑膜细胞中鉴定出一种新的E3泛素连接酶，该基因以滑膜细胞的名字命名为synoviolin（HUGO GenBank ID：AB024690）。 Synoviolin 是一种 E3 泛素连接酶，在 RA 滑膜细胞中过度表达，过度表达它的小鼠会患上关节病 (Genes Deve 2003)。另一方面，完全缺乏相同分子的小鼠会因细胞凋亡增强而导致胚胎死亡（JBC 2005）。从这些事实来看，滑膜素被认为对于维持身体稳态和考虑 RA 的发病很重要。到目前为止，我们已经通过分子生物学方法和使用转基因动物的方法验证了Synoviolin的生物活性。今年，我们将1）使用一种实验系统，其中各种人工底物在来自滑膜蛋白敲除小鼠的小鼠胎儿成纤维细胞中强烈表达，并选择性地泛素化内质网中的膜结合和可溶性底物，形成复合物；。其中，首次揭示了Synoviolin在处理可溶性底物中发挥的核心作用（JCB，2010）。此外，使用来自滑膜蛋白敲除小鼠和杂合敲除小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞，我们发现2）相同的分子与纤维化（RA的最后阶段）密切相关（论文目前正在提交）。预计这些发现将有助于更好地了解滑膜素在生命科学和医学中的作用。