HIV-1ウイルスRNA安定化宿主システムの解明

HIV-1病毒RNA稳定宿主系统的阐明

基本信息

批准号：
15019105
负责人：
中島利博
金额：
$ 2.43万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞に感染し宿主ゲノムに組み込まれたHIVの遺伝子はLTRプ白モーターによって発現を調節されている。宿主に組み込まれたHIV遺伝子は潜伏期にはLTRプロモーターがメチル化により発現が抑制され、顕在期には脱メチル化により活性化されることが明らかにされている。転写されたウイルスmRNAの5'端に存在するTARは高次構造を有し、TAR結合因子が転写調節に関与している。我々はCBPにPol IIをリクルートしCREB依存的な転写を活性化することが知られているRHAがTARに結合し、HIVの遺伝子発現に非常に重要な役割を果たしていることを報告した。我々はCREBを介した転写系においてHDACを含む転写抑制複合体の構成因子であるメチル化DNA結合因子MBD2がRHAと結合して転写を活性化し、メチル化されたCREは転写を抑制することから、MBD2がRHAまたはHDACというように結合因子によってプロモーターの転写の活性化と抑制を制御しうるのではないかという仮説を提唱した。そこでRHA/MBD2複合体がCREだけでなくHIVのLTRプロモーターにおいてもDNAメチル化依存的な転写制御に関与していると考え検討を行った。その結果CREと同様にMBD2はRHAと協調的に脱メチル化されたLTRプロモーターの転写を活性化し、メチル化されたLTRプロモーターの転写を抑制した。このことからHIV遺伝子のRHA/MBD2複合体を介したエピジェネティックな転写制御の可能性が示唆された。

感染细胞并整合到宿主基因组中的 HIV 基因的表达受到 LTR 蛋白马达的调节。研究表明，整合到宿主中的HIV基因的表达在潜伏期被LTR启动子的甲基化抑制，并在显性期被去甲基化激活。存在于转录病毒mRNA 5'端的TAR具有高级结构，TAR结合因子参与转录调控。我们报道了 RHA，它已知将 Pol II 募集到 CBP 并激活 CREB 依赖性转录，与 TAR 结合并在 HIV 基因表达中发挥非常重要的作用。我们发现，在CREB介导的转录系统中，甲基化DNA结合因子MBD2是含有HDAC的转录抑制复合物的组成部分，它与RHA结合并激活转录，并且甲基化CRE抑制转录，提出了MBD2的假设。可以通过RHA或HDAC等结合因子控制启动子转录激活和抑制。因此，我们认为RHA/MBD2复合物不仅在CRE中而且在HIV LTR启动子中参与DNA甲基化依赖性转录控制。结果，与CRE类似，MBD2与RHA合作激活去甲基化LTR启动子的转录并抑制甲基化LTR启动子的转录。这表明表观遗传转录控制可能是由 HIV 基因的 RHA/MBD2 复合物介导的。