二元的アポトーシス制御因子シノビオリンを標的としたがん研究

针对双重凋亡调节因子 Synoviolin 的癌症研究

基本信息

批准号：
20013045
负责人：
中島利博
金额：
$ 7.87万
依托单位：
Choju Medical Institute, Fukushimura Hospital.
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

関節リウマチ(Rheumatoid arthritis ; RA)の滑膜細胞より新規E3ユビキチンリガーゼを同定し、滑膜細胞にちなみ遺伝子シノビオリンと命名した(HUGO GenBank ID : AB024690)。シノビオリンはRA滑膜細胞に過剰発現し、過剰発現マウスは関節症をきたす。また、マウスでのシノビオリンの欠損はアポトーシスの充進による胎生致死をもたらす(G&D 2003, JBC2005)。滑膜細胞の有するがん細胞様の強い増殖能を説明することに関して我々はシノビオリンが小胞体ストレスだけでなくp53経路をも調節することを証明した(EMBO J 2007)これらのことからシノビオリンは生体の恒常性の維持とRA発症を考える上で重要であると考えられる。これまで、分子生物学的手法と遺伝子改変動物をもちいた手法によりシノビオリンの有する生物学的活性を検証してきた。今年度は1)シノビオリンノックアウトマウス由来のマウス胎児由来線維芽細胞に種々の人工基質を強発現させる実験系を用い、小胞体内では膜結合型と溶解型の基質に対して選択的にユビキチン化酵素群が複合体を形成していること。中でもシノビオリンは溶解型の基質に対して中心的な役割を成すことについて初めて明らかとした(JCB、2010)。また、同様にシノビオリンノックアウトマウス由来のマウス胎児由来線維芽細胞とヘテロノックアウトマウスを用い2)RA,すい臓がんなどの最終像、もしくは原発性肝細胞がんの前段階である線維化に同分子が深く関与することを見出した(論文投稿中)。これらの知見によりシノビオリンの生命科学と医学の両面での作用がより一層、理解されることが期待される。

我们从类风湿性关节炎 (RA) 滑膜细胞中鉴定出一种新型 E3 泛素连接酶，并以滑膜细胞的名字命名该基因synoviolin (HUGO GenBank ID: AB024690)。 Synoviolin 在 RA 滑膜细胞中过度表达，过度表达的小鼠会出现关节病。此外，小鼠滑膜素缺乏会因细胞凋亡增强而导致胚胎死亡（G&D 2003，JBC2005）。为了解释滑膜细胞具有类似癌细胞的强大增殖能力，我们证明滑膜素不仅调节内质网应激，还调节 p53 通路（EMBO J 2007），这在考虑稳态的维持和发病时被认为很重要。 RA。到目前为止，我们已经通过分子生物学方法和使用转基因动物的方法验证了Synoviolin的生物活性。今年，我们将1）使用一种实验系统，其中各种人工底物在来自滑膜蛋白敲除小鼠的小鼠胎儿成纤维细胞中强烈表达，并选择性地泛素化内质网中的膜结合和可溶性底物，形成复合物；。其中，首次揭示了Synoviolin在处理可溶性底物中发挥的核心作用（JCB，2010）。同样，使用来自滑膜蛋白敲除小鼠和杂合敲除小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞，2）相同的分子用于治疗RA、胰腺癌等的末期或纤维化，这是原发性肝细胞癌的前期阶段我们发现这涉及很深（论文目前正在提交）。预计这些发现将有助于更好地了解滑膜素在生命科学和医学中的作用。