発癌における新規転写統合装置複合体によるエピジェネティカルな遺伝子発現制御の研究

新型转录整合子复合物在癌发生过程中表观遗传基因表达调控的研究

基本信息

批准号：
16021252
负责人：
中島利博
金额：
$ 2.24万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

DNAのメチル化はエピジェネティックな遺伝子発現調節機構の一つであり、細胞のがん化、発生分化などに重要な役割を担っていると考えられている。cAMP responsive element(CRE)は多くの遺伝子のプロモーター上に存在し、DNAのメチル化・脱メチル化を介して遺伝子発現が制御されている。実際、CREはBRCA1などをはじめとする多くの癌抑制遺伝子のプロモーター上に存在し、腫瘍細胞において高度にメチル化され転写が抑制されていることが報告されている。以前申請者は、メチル化されたCREに結合する因子としてMBD2aを同定した。MBD2aが転写抑制複合体と相互作用してメチル化CREからの転写を抑制するだけでなく、RHAと複合体を形成し、転写活性化に機能することを明らかとした。本研究では申請者が見出したエピジェネティカルな遺伝子発現制御に関わる新規転写統合装置複合体を中心とし、発癌にいたる過程の転写統合装置の破綻、DNAのメチル化・ヘテロクロマチン化の分子メカニズムの解明を行なうことを目的とした。本研究にてRHA/MBD2a複合体の機能解析を行なった結果、メチル化したCREに結合したMBD2aにRHAが結合することを見出した。さらに、MBD2a/RHA複合体のメチル化CREへの結合実験を行なった結果、MBD2aのメチル化CREへの結合がより強められている可能性が示唆された。また、レポーターアッセイを行なった結果、RHAはメチル化されたレポーターからの転写をプロモーターの種類に依存して、活性化、または、抑制化した。以上の結果から、RHAMBD2a複合体は転写活性化複合体として機能するのみならず、メチル化されたCREからの転写抑制の開始段階に関与する可能性が示された。

DNA的甲基化是表观遗传基因表达 - 制作机制之一，被认为在细胞癌化和产生分化中起重要作用。在许多基因启动子上存在CAMP反应元件（CRE），并且通过DNA的甲基化和去除来控制基因表达。实际上，CRE位于包括BRCA1在内的许多癌症基因的许多启动子上，据报道在肿瘤细胞中被高度甲基化并抑制。以前，申请人将MBD2A识别为与甲基化CRE结合的因素。据显示，MBD2A不仅与转移抑制复合物相互作用以抑制甲基化CRE的转录，而且还形成了具有RHA的复合物和用于转录激活的功能。在这项研究中，申请人发现了与申请人发现的表观遗传表达控制相关的新转移整合装置复合材料，在处理过程中转移整合装置的崩溃，DNA的甲基化和DNA的杂糖化分子机制。目的是阐明。在这项研究中，进行了RHA/MBD2A复合物的功能分析，发现RHA与甲基化CRE键合的MBD2A结合。此外，由于将MBD2A/RHA复合物与甲基化CRE进行结合实验的结果，建议MBD2A与甲基化CRE的结合进一步增强。由于记者测定法，RHA被依赖于甲基化报告基因转录的启动子类型激活或抑制。以上结果表明，Rhambd2a复合物不仅充当转录活化复合物，而且还参与了甲基化CRE的转录控制开始。