海馬歯状回特異的遺伝子機能改変マウスを用いた脳高次機能の研究

利用海马齿状回特异性基因工程小鼠进行高级脑功能研究

基本信息

批准号：
18022023
负责人：
鍋島陽一
金额：
$ 5.12万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18022023/
关键词：
脳・神経行動学遺伝子操作高次機能 NMDA receptor 統合失調症

项目摘要

海馬が記憶、学習に関与する重要な部位であると同時に、その傷害が統合失調症、鬱病病などの精神疾患とも関連することが報告されており、行動・機能変異をもたらす機構の解明が望まれている。NMDA受容体は、高いカルシウムイオン透過性と、細胞外のマグネシウムイオン濃度によるイオン透過性のブロックという特徴を持つイオンチャンネルとして知られ、この性質が、LTPの誘導を担うと考えられている。その機能の主軸をなすのがTransmembrane2(TM2)に存在するアスパラギン残基(N595 in NR2A)である。このアミノ酸に変異を導入するとマグネシウムブロックがかからなくなることが報告されている。そこで、ターゲット遺伝子としてNMDA受容体、MR2A遺伝子を用い、マグネシウムブロックを制御しているアスパラギン一個をグルタミンに変換し、特に、海馬歯状回のみでマグネシウムブロックが解除されるマウスを作成し、行動解析を行ったところ、活動量の亢進、プレパルスインヒビションの顕著な減弱、常同行動の増加等の表現型が認められた。これらの行動異常は、薬物投与で作成された精神疾患モデルマウスや統合失調症患者で観察される行動異常のパターンと類似しており、海馬歯状回が精神行動形成に重要な生理的役割を負っていることが示唆された。ついで、マウスに向精神薬として知られているハロペリドールを投与したところ、プレパルスインヒビションの減弱が改善した。また、MK801を投与すると顕著な活動量の亢進を示し興味深いことにドパミン量の亢進が観察され、これらの行動異常は、NMDA受容体のアンタゴニストによって引き起こされる統合失調症様の表現型とよく似ており、NMDA受容体NR2Aの部分的機能障害が海馬歯状回において限定的に引き起こされることが、このような統合失調症類似の表現型につながるということがわかった。このことは、海馬歯状回におけるNR2Aが精神行動構築の調節に重要な役割を果たしていることを示唆している。

海马是记忆和学习的重要组成部分，还报道了它与精神分裂症和抑郁症等精神疾病有关，并且希望阐明导致行为和功能突变的机制。 NMDA受体被称为离子通道，其具有高钙离子通透性的特征和由于细胞外镁离子浓度而导致的离子通透性，并且该特性被认为是诱导LTP的原因。该功能的主轴是跨膜2（TM2）中存在的天冬酰胺残基（N595）。据报道，将突变引入该氨基酸将导致消除镁块。因此，使用NMDA受体和MR2A基因作为靶基因，一种调节镁块的天冬酰胺被转化为谷氨酰胺，尤其是使小鼠仅在海马牙齿齿状回中去除镁块，而行为分析进行了诸如行为的范围，并增加了依赖的毒素，并增加了诸如行为的行为，并增加了行为范围。这些行为异常类似于在药物生成的精神疾病模型小鼠和精神分裂症患者中观察到的行为异常的模式，这表明海马齿状回回去在精神行为形成中起重要的生理作用。然后将小鼠用氟哌啶醇（称为精神药物）施用，并减轻预硫抑制作用。 Furthermore, administration of MK801 showed a significant increase in activity levels, and interestingly increased dopamine levels were observed, and these behavioral abnormalities are very similar to the schizophrenia-like phenotype caused by antagonists of the NMDA receptor, and it was found that the limited dysfunction of the NMDA receptor NR2A in the hippocampal dentate gyrus leads to such a精神分裂症样表型。这表明海马齿状回中的NR2A在调节精神行为构建中起着重要作用。