増殖因子による細胞分化と形態形成の制御

生长因子对细胞分化和形态发生的控制

• 批准号: 07262228
• 负责人: 鍋島 陽一
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07262228/
• 关键词: 筋分化; 増殖因子; MyoDファミリー; bFGF; LPA

筋細胞の分化誘導システムを用いて増殖と分化の選択機構を解析し、次の結果をえた。1)これまで知られていたbFGFに加えてLPA(Lyso-phosphatidic Acid)がGiを介してシグナルを細胞内へと伝達することによって筋芽細胞の増殖を促進し、分化を抑制することが明らかになった。bFGF存在下ではMyoDの発現がなく、弱いmyf5の発現が観察されるのみであったが、LPA存在下、あるいは血清存在下ではMyoD、 myf5は発現しているがmyogeninの発現誘導は観察されない。即ち、bFGFはMyoDの発現を抑制することによって、又、LPA、血清はMyoDによるmyogeninの発現誘導を抑えることによって分化を阻害していると推定された。2)bFGF存在下では強制発現したMyoD蛋白は核に局在しているが細胞は増殖を続け、内在性のMyoDの発現を誘導できない。おそらく、bFGFはMyoDの発現のみならず、MyoD蛋白による自己誘導活性、myogeninの発現誘導活性など、MyoD蛋白の機能も阻害していると推定される。一方、LPA存在下では外来性のMyoDの発現誘導により内在性のMyoDの発現が誘導され、細胞は筋管細胞へと分化した。しかし、血清存在下ではLPA存在下より多量のMyoDを発現しているにも関わらず筋管細胞へと分化しなかった。LPAと血清は様々な共通の性質をもつが血清存在下ではId1、Id2、Id3が多量に発現しており、血清存在下で分化が抑制された要因の一つであると推定される。3)bFGF存在下では細胞密度を極度に上昇させ接触阻害を誘導しても細胞は分化せず、MyoDの発現は抑制されたままでDNA複製を継続する。一方、血清、LPA存在下ではmyogeninの発現誘導がおこり、細胞は分化する。また、血清存在下で強く発現していたIdの発現も激減し、サイクリンD1の発現抑制とP21の発現誘導が観察された。4)今回の結果から、異なる性質をもつ増殖因子によって性質の異なる筋芽細胞が生ずること、また、MyoDの発現抑制と機能阻害の2つの作用点があること、細胞密度の上昇がもたらすシグナルはLPA、血清からの分化抑制シグナルを打ち消すことができることが明らかとなった。

我们使用肌细胞分化诱导系统分析了增殖和分化的选择机制，并获得了以下结果。 1）除了之前已知的bFGF之外，LPA（溶血磷脂酸）通过Gi向细胞内传递信号，从而促进成肌细胞增殖并抑制分化。在bFGF存在下，没有观察到MyoD的表达，仅观察到myf5的弱表达，但是在LPA或血清存在下，MyoD和myf5表达，但没有观察到肌生成素表达的诱导。即，推测bFGF通过抑制MyoD的表达来抑制分化，LPA和血清通过抑制MyoD对肌生成素表达的诱导来抑制分化。 2）在bFGF存在下，强制表达的MyoD蛋白定位于细胞核，但细胞继续增殖，不能诱导内源性MyoD的表达。推测bFGF不仅抑制MyoD的表达，还抑制MyoD蛋白的功能，例如MyoD蛋白的自诱导活性和肌细胞生成素的表达诱导活性。另一方面，在LPA存在的情况下，诱导外源性MyoD表达会诱导内源性MyoD表达，并且细胞分化为肌管。然而，在血清存在的情况下，尽管细胞表达的 MyoD 量比 LPA 存在的情况下更多，但细胞并未分化为肌管。尽管LPA和血清具有多种共同性质，但Id1、Id2和Id3在血清存在下大量表达，这被推测为在血清存在下抑制分化的因素之一。 3) 在bFGF存在下，即使细胞密度极大增加并诱导接触抑制，细胞也不会分化，并且MyoD表达仍然受到抑制并且DNA复制继续。另一方面，在血清和LPA存在的情况下，肌细胞生成素表达被诱导并且细胞分化。此外，在血清存在下强烈表达的Id的表达急剧减少，并且观察到细胞周期蛋白D1表达的抑制和P21表达的诱导。 4）我们的结果表明，不同性质的生长因子产生不同性质的成肌细胞，作用点有两个，抑制MyoD表达和抑制其功能，细胞密度增加带来的信号是LPA。可以消除血清中的分化抑制信号。

项目成果

Hirata J.: "A symetrie segregation of the homeodomain proteein Prespero durcing Prusophila development." Nature. 377. 627-630 (1995)

Hirata J.：“在 Prusophila 发育过程中同源结构域蛋白 Prespero 的对称分离。”

Yagami-Hiomasa T.: "A mltalloprotease-disintogrin porticipating in niyoblast fusion" Nature.377. 652-656 (1995)

Yagami-Hiomasa T.：“一种参与 niyoblast 融合的 mtalloprotease-disintogrin” Nature.377。

Kuro-o M.: "Overexpression of sodium-proton exchanger causes salt-sensitive fland elevation in trapsgenic mice" Ciculation Res.76. 148-153 (1995)

Kuro-o M.：“钠-质子交换器的过度表达导致陷阱基因小鼠中盐敏感的腺体升高”Ciculation Res.76。

Yoshida S.: "Lysoghosphatidic acid and bFGF control differeit modes in proliferating myoblasts." J. Cell Biol.132. 181-193 (1996)

Yoshida S.：“溶血磷脂酸和 bFGF 在成肌细胞增殖中控制不同的模式。”

Hoshino M.: "Hikari Genki protein is secreted into synaptic clefts from an early stage of synapse formation in Drosophila" Development. (印刷中).

Hoshino M.：“Hikari Genki 蛋白在果蝇突触形成的早期阶段就被分泌到突触间隙中”（正在出版）。