膜蛋白質に特有のプロテオリシスのメカニズムと、神経発生における生理的意義

膜蛋白独特的蛋白水解机制及其在神经发生中的生理意义

基本信息

批准号：
13041009
负责人：
服部光治
金额：
$ 2.5万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13041009/
关键词：
脳神経細胞分解遺伝子神経発生 Eph 蛋白質分解

项目摘要

神経系の正確な発生のためには、細胞間コミュニケーションが様々なレベルで厳密に制御される必要がある。申請者は、神経細胞の軸索誘導において重要な役割を果たすephrin-A2が、その受容体(EphA受容体型チロシンキナーゼ)に結合すると、特異的な分解を受けること、及びこの分解が軸索の退縮に重要であることを見い出した(Science 289:1360(2000))。この知見を踏まえ、やはり神経発生、特に神経細抱の移動に必須とされる分子Reelinの分解経路についても解析した。その結果Reelinlには3カ所の特異的分解部位が存在すること、分解産物のうちいくつかは、分解後も複合体を形成していること、この分解は血清中の何らかの分子によって阻害されることを見いだした。また、Reelinの神経細胞内への取り込みについても解析し、それが細胞内アダプター蛋白質Dab1によって調節されていることを見いだした。さらに、Reelin添加によって発現の変化する遺伝子をスクリーニングし。候補分子をいくつか同定した。以上のことから、神経発生において、膜蛋白質及び細胞外蛋白質の分解が高度に制御されており、これを解析することで、蛋白質分解が関与される神経系の病態や高次機能調節の理解にも重要な貢献をできると考えられる。

为了准确发展神经系统，需要严格控制各个层面的细胞间沟通。申请人发现，在神经元轴突诱导中起重要作用的ephrin-A2在与其受体结合后经历特定的降解（Epha受体型酪氨酸激酶），并且该降解对轴突回归很重要（Science 289：1360（2000））。基于这一发现，我们还分析了分子reelin的降解途径，这也被认为是神经发生所必需的，尤其是对于神经偶联的迁移。我们发现reelinl具有三个特定的降解位点，某些降解产物在降解后形成复合物，并且这种降解受到血清中某些分子的抑制。我们还分析了reelin对神经元的摄取，发现它是受细胞内适配器蛋白DAB1调节的。此外，通过添加reelin筛选了变化表达的基因。确定了几个候选分子。从上面可以看出，膜和细胞外蛋白的降解在神经发生过程中受到了高度调节，并且通过分析这些蛋白质，可以为理解涉及蛋白水解的病理学做出重要贡献，其中涉及蛋白水解的病理学并调节较高功能。