神経細胞軸索誘導におけるGPIアンカー型Ephrinの特異的分解の分子機構と意義

GPI锚定的肝配蛋白在神经元轴突引导中特异性降解的分子机制及意义

基本信息

批准号：
12780568
负责人：
服部光治
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12780568/
关键词：
Eph アクリンガイダンス神経細胞脳神経発生 axon guidance ADAM

项目摘要

神経系の正確な発生のためには、細胞間コミュニケーションが様々なレベルで厳密に制御される必要がある。一般に、蛋白質分子の発現及び機能は(1)転写・翻駅、(2)翻訳後修飾やクラスタリング、(3)蛋白質分解の三つの段階で制御されている。申請者は、神経細胞の軸素誘導において重要な役割を果たすephrin-A2が、その受容体(EphA受容体型チロシンキナーゼ)に結合すると、特異的な分解を受けること、及びこの分解が軸索の退縮に重要であることを見い出した(Science 289 : 1360(2000))。GPIアンカー型蛋白質であるephrin-A2が細胞内に情報を伝えるためには膜貫通型co-receptorの存在が予想されるが、今回、その候補となる分子を数種見いだした。また、ephrin-A2の分解活性化に必要な細胞内チロシンキナーゼとしてFynまたはAblであるとの知見を得た。興味深いことにFynの活性は、分解以前にephrin-A2の発現レベル調節に関与しているとの知見を得た。また、やはり神経発生、特に神経細胞の移動に必須とされる分子Reelinの分解経路についても解析し、3カ所の特異的分解部位が存在すること、分解産物のうちいくつかは、分解後も複合体を形成していること、この分解は血清中の何らかの分子によって阻害されることを見いだした。以上のことから、神経発生において、膜蛋白質及び細胞外蛋白質の分解が高度に制御されており、これを解析することで、蛋白質分解が関与されるとされる神経系の病態(アミロイド前駆蛋白質のプロセシングなど)や高次機能調節(接着分子を介した形態変化など)の理解にも重要な貢献をできると考えられる

为了准确发展神经系统，需要严格控制各个层面的细胞间沟通。通常，蛋白质分子的表达和功能分为三个阶段：（1）转录和过境站，（2）翻译后修饰和聚类，以及（3）蛋白水解。申请人发现，在诱导神经元轴突中起重要作用的ephrin-A2在与其受体（EPHA受体型酪氨酸激酶）结合后经历了特定的降解，并且这种降解对轴突回归很重要（Science 289：1360（2000））。预测GPI锚定蛋白Ephrin-A2的跨膜共受体的存在可以传达细胞内的信息，现在我们发现了几个潜在的分子。我们还发现，FYN或ABL是降解和激活ephrin-A2所需的细胞内酪氨酸激酶。有趣的是，我们发现Fyn活性参与调节降解之前的Ephrin-A2表达水平。我们还分析了分子reelin的降解途径，这对于神经发生也是必不可少的，尤其是神经元迁移，发现存在三个特定的降解位点，即某些降解产物在降解后形成了某些降解产物，并且这种降解在血清中抑制了某些分子。从以上，人们认为膜和细胞外蛋白的降解受到神经发生高度调节，并且通过分析这些蛋白质，可以为理解蛋白水解的病理做出重要贡献，在这些病理学中，人们认为蛋白水解涉及涉及蛋白质的病理学（例如，淀粉样前体蛋白的处理）和较高的功能构成（例如构成型号）。