神経細胞軸索誘導におけるGPIアンカー型Ephrinの特異的分解の分子機構と意義

GPI锚定的肝配蛋白在神经元轴突引导中特异性降解的分子机制及意义

• 批准号: 12780568
• 负责人: 服部 光治
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12780568/
• 关键词: Eph; アクリンガイダンス; 神経細胞; 脳; 神経発生; axon guidance; ADAM

神経系の正確な発生のためには、細胞間コミュニケーションが様々なレベルで厳密に制御される必要がある。一般に、蛋白質分子の発現及び機能は(1)転写・翻駅、(2)翻訳後修飾やクラスタリング、(3)蛋白質分解の三つの段階で制御されている。申請者は、神経細胞の軸素誘導において重要な役割を果たすephrin-A2が、その受容体(EphA受容体型チロシンキナーゼ)に結合すると、特異的な分解を受けること、及びこの分解が軸索の退縮に重要であることを見い出した(Science 289 : 1360(2000))。GPIアンカー型蛋白質であるephrin-A2が細胞内に情報を伝えるためには膜貫通型co-receptorの存在が予想されるが、今回、その候補となる分子を数種見いだした。また、ephrin-A2の分解活性化に必要な細胞内チロシンキナーゼとしてFynまたはAblであるとの知見を得た。興味深いことにFynの活性は、分解以前にephrin-A2の発現レベル調節に関与しているとの知見を得た。また、やはり神経発生、特に神経細胞の移動に必須とされる分子Reelinの分解経路についても解析し、3カ所の特異的分解部位が存在すること、分解産物のうちいくつかは、分解後も複合体を形成していること、この分解は血清中の何らかの分子によって阻害されることを見いだした。以上のことから、神経発生において、膜蛋白質及び細胞外蛋白質の分解が高度に制御されており、これを解析することで、蛋白質分解が関与されるとされる神経系の病態(アミロイド前駆蛋白質のプロセシングなど)や高次機能調節(接着分子を介した形態変化など)の理解にも重要な貢献をできると考えられる

为了神经系统的正确发育，需要在各个层面上严格控制细胞间的通讯。一般来说，蛋白质分子的表达和功能在三个阶段受到控制：(1)转录/翻译，(2)翻译后修饰和聚类，以及(3)蛋白水解。申请人发现，在神经元轴突引导中发挥重要作用的肝配蛋白-A2，在与其受体（EphA受体酪氨酸激酶）结合时会发生特异性降解，并且发现这种降解影响轴突，这对于回归很重要。科学 289：1360（2000））。为了使肝配蛋白-A2（一种 GPI 锚定蛋白）将信息传递到细胞中，预计需要存在跨膜辅助受体，我们现在已经发现了几种候选分子。我们还发现 Fyn 或 Abl 是激活 ephrin-A2 降解所需的细胞内酪氨酸激酶。有趣的是，我们发现 Fyn 活性参与了 ephrin-A2 降解前表达水平的调节。我们还分析了神经发生尤其是神经元迁移所必需的分子Reelin的降解途径，发现存在三个特定的降解位点，并且一些降解产物即使在降解后仍然保持复杂，他们发现这种分解受到抑制。血清中的一些分子。基于上述，膜蛋白和细胞外蛋白的降解在神经发生过程中受到高度调节，通过分析这一点，可以识别被认为与蛋白质降解（淀粉样前体蛋白）相关的神经系统的病理状况。人们认为它还可以为理解加工（例如，粘附分子介导的形态变化）和高阶功能调节（例如，粘附分子介导的形态变化）做出重要贡献。