巨大分泌蛋白質リーリンの、成体脳における機能

成人大脑中巨型分泌蛋白Reelin的功能

基本信息

批准号：
17659017
负责人：
服部光治
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659017/
关键词：
脳発生神経細胞細胞移動

项目摘要

リーリンは脳の層構造形成に必須の巨大分泌蛋白質であり、ヒトでもリーリンが欠損することに起因する脳構造形成不全が報告されている。一方リーリンは成体の脳でも発現しており、その発現量や機能と、統合失調症や自閉症の発症との関連が指摘されている。しかし、成体脳でのリーリンの分子レベルでの機能はほとんど判っていない。本研究では、比較的成熟した神経細胞に対し、リーリンがどのように作用するかを解析するために、リーリンを添加後4時間培養したマウス初代培養神経細胞で発現が変動する遺伝子のスクリーニングを行った。その結果、約10種類の遺伝子の発現が変動することが明らかとなった。この中には、蛋白質の発現や局在を制御する可能性が高い分子の遺伝子が含まれており、このような経路を介してリーリンが神経細胞の高次機能を制御している可能性が示唆された。また、成体脳は胎児脳に比べて顕著に大きいので、リーリンが細胞外でどの程度拡散できるのかを知ることが、その機能の理解に必須である。そこでリーリンの膜親和性を生化学的に解析したところ、リーリンは従来考えられていた以上に高い膜親和性を持つことが明らかとなった。この膜親和性は、特定の膜蛋白質を介するものではなく、リーリン自身の脂質結合性によるものであることも示唆された。特に、リーリンは分子中の二カ所で分解を受けることが知られているが、その分解産物の膜親和性が全長のものに比べてかなり弱いことから、この分解は、細胞外での拡散・寿命を制御する機構に一つである可能性が考えられた。

reelin是一种巨大的分泌蛋白，对于大脑中分层结构的形成必不可少，并且已经报道了人类因reelin不足而引起的大脑结构发育异常。另一方面，reelin也在成人大脑中表达，其表达水平和功能已指出与精神分裂症和自闭症的发作有关。但是，尚不清楚reelin在成人大脑中的分子功能。在这项研究中，为了分析reelin如何作用于相对成熟的神经元，我们筛选了其表达在添加reelin后培养4小时的原代小鼠培养的神经元中变化的基因。结果，发现大约10个基因的表达会波动。这包括可能调节蛋白质表达和定位的分子基因，这表明reelin可以通过这种途径调节神经元的较高功能。此外，由于成年大脑明显比胎儿大脑大得多，因此必须了解reelin可以在细胞外传播多少，这对于理解其功能至关重要。因此，对reelin的膜亲和力的生化分析表明，reelin的膜亲和力比以前想象的要高。还建议这种膜亲和力不是通过特定的膜蛋白介导的，而是由于reelin本身的脂质结合引起的。特别是，尽管已知reelin在分子的两个位置会降解，但其降解产物的膜亲和力明显弱于全长降解产物的弱点，但人们认为这种降解可能是调节细胞外扩散和寿命的一种机制。