ムチン分子を標的とした上皮性腫瘍の免疫遺伝子療法

针对粘蛋白分子的上皮性肿瘤的免疫基因治疗

基本信息

批准号：
12217097
负责人：
日野田裕治
金额：
$ 36.99万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

RHAMM (receptor for hyaluronan-mediated motility) mRNAを腫瘍抗原として樹状細胞療法の基礎的検討を行った。本mRNAはマウスの5種類の腫瘍細胞全てで発現していたが、正常組織では胸腺を除いて発現を認めなかった。RHAMMは細胞質内蛋白であるため、MHC class IIによる提示効率を高める目的でTRP-2との融合mRNAを作成した。RHAMM mRNA導入樹状細胞で免疫したマウスの脾細胞には明らかな殺細胞活性が誘導された。この誘導効果は抗CD4抗体投与で消失したが、抗CD8抗体は影響しなかった。EL4皮卞腫瘍(3日モデル)に対しても顕著な増殖抑制効果が観察されたが、この場合も抗CD8抗体ではなく、抗CD4抗体投与によってのみ治療効果が消失した。これらの結果から、本治療モデルにおいてはCD4+T細胞が抗腫瘍効果を発揮していることが示唆された。mRNA導入樹状細胞の臨床試験については、GMP基準準拠のcell processing center (CPC)で実施すべく手順書の作成が順調に進んでいる。さらに、胃癌および大腸癌において、細胞株・臨床検体のいずれにおいても高率にclass II transactivator (CIITA)遺伝子のメチル化が生じていることを明らかにした。このメチル化は5-azacytidineなどの脱メチル化剤によって解除できることから、class II陰性腫瘍のうちCIITAのメチル化が証明される場合は、脱メチル化剤併用免疫療法が有効である可能性がある。

RHAMM（透明质酸介导的运动能力）mRNA的基础研究是用于树突状细胞疗法作为肿瘤抗原的。 mRNA在小鼠的所有五个肿瘤细胞中均表达，但除胸腺外，在正常组织中不允许表达。由于RHAMMM是一种细胞蛋白，因此创建了具有TRP-2的融合mRNA，以提高MHC II类的表现效率。 RHAMM mRNA引入了用死亡细胞诱导的LED细胞活性的小鼠细胞免疫。抗-CD4抗体给药失去了这种诱导作用，但不影响抗-CD8抗体。对于EL4皮肤肿瘤（3天模型），观察到显着的增殖抑制作用，但是在这种情况下，仅通过抗-CD4抗体给药而不是抗-CD8抗体而失去了治疗作用。这些结果表明，在该治疗模型中，CD4+T细胞施加了抗肿瘤效应。对于mRNA引入的垃圾场的临床试验，该过程形式正在顺利进行，以进行基于GMP的细胞加工中心（CPC）。此外，在胃癌和大肠癌中，很明显，在细胞库存和临床标本中，II类反式激活剂（CIITA）基因的分类均已发生。由于该甲基化可以由去除的药物（例如5-氮杂）释放，如果在II类阴性肿瘤中证明了CIITA，则使用去除剂的免疫治疗可能是有效的。