エイズ病態におけるNF-kB活性化とその制御機構

艾滋病病理中NF-kB的激活及其调控机制

• 批准号: 09258209
• 负责人: 山本 健一
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09258209/
• 关键词: 転写因子; NF-kB; インヒビター; 蛋白分解; p53; 細胞周期; アポトーシス; 蛋白相互作用

NF-kBの活性化には、そのインヒビターであるIkBαおよびβのN末部のセリン残基の燐酸化に依存した蛋白分解が必須であると従来考えられているが、我々はFK506、酸化ストレス、osmotic shock等のいくつかの非定型的なNF-kBの活性化刺激では、このN末部のセリン残基の燐酸化に依存しない新しいシグナル伝達経路によりIkBαおよびβの分解とNF-kBの活性化が起こることを明らかにすることができた。さらに、様々なプロテアーゼ阻害剤を使い、非定型的な刺激によるこの新しいkBαおよびβの分解とNF-kBの活性化には従来指適されていたプロテアソームが関与しており(投稿中)、非定型的な刺激によるエイズウィルスの活性化にはこの経路が重要であると考えられた。また、Tatによるp53 promoter活性化の抑制、HIV-LTRの活性化を野生型p53は抑制し、変異型p53活性化する、等エイズ病態においてp53が重要な役割を果たしていると考えられる。我々は、NF-kBp65とp53が相互のDNA結合部位を介して直接結合することにより、NF-kBがp53の活性を阻害する一方で、wild-type p53はNF-kBの活性を抑制するが、mutant p53はNF-kBの活性を促進する等、p53がエイズウィルスの活性化に重要な役割を果たしていることを示す結果が得られた(投稿中)。以上、非定型的な刺激によるIkBαおよびβの分解とNF-kBの活性化の新しいシグナル伝達経路の存在を明らかにすることができた。さらに、p53がNF-kBp65と直接結合することにより、エイズウィルスの活性化に重要な役割を果たしていることを示す結果が得られた。

It has been previously thought that proteolysis dependent on phosphorylation of serine residues at the N-terminus of its inhibitors IkBα and β is essential for the activation of NF-kB, but we were able to reveal that IkBα and β degradation and NF-kB activation stimulation of several atypical NF-kB activation stimuli, such as FK506, oxidative stress, and osmotic shock,由新的信号通路与N末端的丝氨酸残基的磷酸化无关。此外，使用各种蛋白酶抑制剂，以前适用于手指的蛋白酶体参与了这种新颖的KBα和β的降解，并通过异型刺激（IN POST）降解NF-KB的激活，并且该途径对于通过异型刺激而被认为对AIDS病毒的激活很重要。此外，人们认为p53在同心病理学中起重要作用，其中野生型p53抑制tat抑制p53启动子和HIV-LTR的激活，而突变体p53被激活。我们已经获得了结果表明，p53在AIDS病毒的激活中起着重要作用，例如直接通过共同DNA结合位点直接结合NF-KBP65和p53，而野生型p53抑制了NF-KB的活性，而突变体p53则促进NF-KB的活性。这揭示了通过非典型刺激的IKBα和β降解以及NF-KB激活的新型信号通路。此外，结果表明，直接与NF-KBP65结合的p53在AIDS病毒的激活中起重要作用。