抗原利用型遺伝子導入法の開発とおとり型核酸医薬を用いたがん遺伝子治療に関する研究

基于抗原的基因转移方法的开发以及使用诱饵核酸药物进行癌症基因治疗的研究

基本信息

批准号：
08266234
负责人：
荻原俊男
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08266234/
关键词：
遺伝子治療デコイ遺伝子導入 NFkB E2F がん悪疫質サイトカイン

项目摘要

本年度は、まず転写調節因子NFkBに対するおとり型核酸医薬のがん細胞増殖抑制作用及び悪疫質改善作用を、アデノカルチノーマコロン26のマウス皮膚への移植モデルを用いて検討した。NFkBに対するデコイをHVJ-リポソーム法を用いて、直接腫瘍内へ連日投与を行ったところ、腫瘍サイズは対照群であるスクランブルデコイとNFkBデコイ投与群で有意な差を認めなかった。しかし、悪疫質の指標である体重減少や食欲減退などは、対照群に比べNFkBデコイ投与群で有意な改善を認め、悪疫質の予防が可能であった。また、血清カルシウム濃度は、スクランブルデコイ投与群に比べNFkBデコイ投与群で低下していた。以上の結果より、サイトカインや接着因子の発現調節を行う転写調節因子NFkBをターゲットとするデコイの投与により、がん悪疫質が改善する事が示された。特に、インターロイキン6依存性と考えられている高カルシウム血症の改善も見られているため、転写調節因子NFkBを介したインターロイキン6などのサイトカインの活性化が悪疫質の病態に関与している可能性が考えられた(平成9年度遺伝子治療学会発表予定、論文投稿中)。現在更に転写に対するNFkBデコイ投与の作用を検討している。また、転写調節因子E2Fに対するデコイの作用を検討したが、対照群とE2Fデコイ投与群で腫瘍サイズや悪疫質の指標に有意な差を認めなかった。E2Fデコイによる細胞周期制御と細胞増殖抑制が可能である正常細胞とがん細胞の細胞周期制御は異なっている可能性があると考え、現在他のがんモデルを用いて検討中である。以上のように、本年度はNFkBをターゲットとするおとり型核酸医薬が、がん悪疫質改善に効果があり、がん治療のターゲットとしてNFkBが重要であることが明らかにした。

今年，我们首先使用将结肠26腺癌移植到小鼠皮肤中的模型，研究了诱饵核酸药物对转录调节因子NFkB的癌细胞生长抑制和恶病质改善作用。当连续几天使用HVJ-脂质体方法将NFkB诱饵直接施用到肿瘤中时，乱序诱饵对照组和NFkB诱饵施用组之间没有观察到肿瘤大小的显着差异。然而，与对照组相比，NFkB诱饵施用组中作为恶病质指标的体重减轻和食欲不振显着改善，表明可以预防恶病质。此外，与乱序诱饵施用组相比，NFkB诱饵施用组中的血清钙浓度较低。上述结果表明，施用针对转录调节因子 NFkB（调节细胞因子和粘附因子的表达）的诱饵可改善癌症恶病质。特别是，已观察到高钙血症的改善，这被认为依赖于白细胞介素 6，这表明通过转录调节因子 NFkB 激活白细胞介素 6 等细胞因子与恶病质的病理学有关（计划在1997 年基因治疗协会，目前正在提交论文）。我们目前正在进一步研究 NFkB 诱饵管理对转录的影响。我们还检查了诱饵对转录调节因子 E2F 的影响，但发现对照组和 E2F 诱饵施用组之间的肿瘤大小或恶病质质量指标没有显着差异。我们认为，正常细胞和癌细胞之间 E2F 诱饵的细胞周期控制和细胞生长抑制可能不同，我们目前正在使用其他癌症模型对此进行研究。如上所述，今年我们发现靶向NFkB的诱饵核酸药物可有效改善癌症恶病质，NFkB是癌症治疗的重要靶点。