転写因子NFkBをターゲットとしたおとり型核酸医療薬を用いたがん遺伝子治療の開発

使用靶向转录因子NFkB的诱饵核酸药物开发癌症基因治疗

基本信息

批准号：
10153236
负责人：
荻原俊男
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10153236/
关键词：
NFkB E2F がん転移デコイ転写因子悪えき質

项目摘要

本年度は、おとり型核酸医薬(デコイ)を用いて転写調節因子NFkBをターゲットとしたがんの遺伝子治療の可能性を明らかにした。1) NFkBに対するデコイの作用をアデノカルチノーマコロン26のマウス皮膚への移植モデルを用いて検討した。NFkBデコイの腫瘍内への注入は腫瘍サイズに変化を与えなかったが、、悪疫質の指標である体重減少や食欲減退などは有意な改善を認めた。また、NFkBデコイにより腫瘍内インターロイキン6の産生減少と高カルシウム血症改善が認められ、悪疫質の遺伝子治療が可能であることが明らかになった。一方、転写因子E2Fに対するデコイは、腫瘍サイズ及び悪疫質を改善しなかった。本研究によりサイトカインや接着因子の発現調節を行うNFkBをターゲットとするデコイによりがん悪疫質が改善する事が示され、がん治療のターゲットとしてNFkBが重要であることが明らかになった。特に、インターロイキン6依存性である高カルシウム血症の改善と腫瘍内インターロイキン6抑制も見られ、NFkBを介したインターロイキン6などのサイトカイン活性化が悪疫質に関与していると考えられた。2) マウス細網肉腫M6036の静脈播種による肝転移モデルを弔いて、転写調節因子NFkBに対するデコイの肝転移に対する作用を検討した。NFkBデコイい静脈投与は、肝転移を約90%抑制した。更に,MMCとの併用はMMCの副作用(骨髄抑制など)を増加させることなく、肝転移を抑制した。以上より、がんの肝転移において転写因子NFkBの関与が重要であることを示している。そのメカニズムは、現在検討中であるが、NFkBを介する接着因子の活性化や内皮そのものの活性化抑制によると考えられる。特に、抗がん剤であるMMCとの併用で、副作用を増すことなく、肝転移抑制が可能であることは、遺伝子治療と従来の治療法の併用を考える上で、重要である。

今年，我们使用针对转录调节因子NFKB的诱饵型核酸药物（诱饵）发现了癌症基因治疗的可能性。 1）使用将腺癌结肠26植入小鼠皮肤的模型研究了诱饵对NFKB的影响。 NFKB诱饵的肿瘤内注射不会改变肿瘤的大小，但是在诸如体重减轻和食欲丧失等恶性肿瘤的指标中观察到了显着改善，这是流行病质量的指标。此外，NFKB诱饵显示白介素6肿瘤内白细胞介素6和改善高钙血症的产生降低，表明可能针对恶性肿瘤进行基因治疗。另一方面，转录因子E2F的诱饵不能改善肿瘤的大小和恶性肿瘤。这项研究表明，靶向NFKB的诱饵调节细胞因子和粘附因子的表达，改善癌症流行病，并透露NFKB对于癌症治疗的靶标很重要。特别是，还观察到了白介素-6依赖性高钙血症和抑制肿瘤内白介素-6的抑制作用，并且认为通过NFKB通过NFKB等细胞因子激活涉及流行病。 2）我们通过静脉传播小鼠网状肉瘤M6036对肝脏转移对转录调节剂NFKB的影响研究了诱饵对肝转移模型的影响。 NFKB诱饵静脉内给药抑制了大约90％的肝转移。此外，当与MMC结合使用时，它抑制了肝转移而不会增加MMC的副作用（例如骨髓抑制）。从以上表明，转录因子NFKB的参与在癌症肝转移中很重要。该机制目前正在研究中，但被认为是由于通过NFKB激活粘附因子以及抑制内皮本身的激活。特别是，重要的是要考虑基因治疗和常规治疗的组合，即与抗癌药MMC结合使用时，可以抑制肝转移而不会增加副作用。