エンドセリンの動脈硬化発症および進展に果たす病態生理的役割の解明(特に血球系細胞ー血管内皮ー血管平滑筋相互作用の観点から)

阐明内皮素在动脉硬化发生和进展中的病理生理作用（特别是从血细胞-血管内皮-血管平滑肌相互作用的角度）

基本信息

批准号：
03268220
负责人：
荻原俊男
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化の初期病変には単球やTリンパ球など血球由来細胞が集ぞくし、これら血球由来細胞と内皮細胞および血管平滑筋細胞(VSMC)との相互作用が動脈硬化の発症、進展に深く関与していることが予想される。そこで、本研究ではTリンパ球から産生されるインタ-ロイキン2(ILー2)が血管内皮細胞のエンドセリン1(ETー1)産生、およびVSMCの細胞増殖にどのような影響を及ぼすか検討した。ブタ肺動脈由来血管内皮細胞において、培養上清中へのETー1産生は時間依存性に増加したが、1u/mlのILー2はこのETー1分泌を有意に仰制した。さらに、ILー2はETー1mRNAの発現を有意に仰制したことから、ILー2はETー1の産生を転写レベルで仰制することが示唆された。また、Nitric Oxide(NO)合成阻害剤Arg(NO_2)、あるいはsoluble guanylate cyclase inhibitorメチレンブル-はILー2による仰制作用を有意に回復させたことからILー2のETー1産生仰制作用にNOの産生を介したcGMP系が関与していることが示唆された。一方、VSMCにおいてILー2は3u/mlの低濃度において細胞増殖を有意に仰制し、PDGFやEGFの増殖促進作用も有意に仰制した。これに対し、高濃度である300u/mlのILー2はVSMCの細胞増殖を有意に促進させ、PDGFやEGFの作用もそれぞれ相加的および相乗的に増強した。さらに、低濃度のILー2による増殖仰制効果はindomethacinの同時添加により有意に回復した。実際ILー2は増殖を抑制する濃度においてPGI_2の産生を有意に促進させた。また興味深いことにILー2は増殖抑制効果を示す濃度においてプロテオグリカンの合成を著明に促進した。ヘパラン硫酸はVSMCの増殖を抑制することが報告されており、現在どのプロテオグリカン合成が促進されているか検討中である。以上の結果より、動脈硬化の初期巣に多く存在する活性化されたTリンパ球はILー2の産生を介して血管内皮細胞やVSMCの機能に影響を与え動脈硬化の進展に重要な役割を果たしていることが示唆された。

动脉粥样硬化的早期病变包括血细胞衍生的细胞，例如单核细胞和T淋巴细胞，预计这些血细胞衍生的细胞与内皮细胞与内皮平滑肌细胞（VSMC）之间的相互作用与动脉粥样硬化的发育和发育深远有关。因此，在这项研究中，我们研究了由T淋巴细胞产生的白介素2（IL-2）如何对血管内皮细胞中内皮素1（ET-1）产生产生影响，VSMC的细胞增殖。在源自肺动脉的内皮细胞中，培养上清液中的ET-1产生以时间依赖的方式增加，而1U/ml IL-2则显着抑制了该ET-1分泌。此外，IL-2显着抑制ET-1 mRNA表达，这表明IL-2在转录水平上屈服了ET-1的产生。此外，一氧化氮（NO）合成抑制剂ARG（NO_2）或可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂甲基蓝蓝色可通过IL-2显着恢复仰卧的产生，这表明由NO介导的CGMP系统与IL-2的ET-1产生无关。另一方面，在VSMC中，IL-2在低浓度3U/mL的情况下显着抑制了细胞增殖，并显着促进了PDGF和EGF。相反，在300U/mL处的高浓度IL-2显着促进了VSMC的细胞增殖，PDGF和EGF的效果分别添加和协同增强。此外，通过同时添加吲哚美辛可以显着恢复低浓度IL-2的增殖敏感性。实际上，IL-2在抑制生长的浓度下显着促进了PGI_2的产生。有趣的是，IL-2显着促进了蛋白聚糖在表现出抑制作用的浓度下的合成。据报道，硫酸乙酰肝素可以抑制VSMC的生长，目前正在研究哪些蛋白聚糖合成正在促进。以上结果表明，在动脉粥样硬化的早期焦点中，活化的T淋巴细胞在动脉硬化的进展中起着重要作用，它通过产生IL-2会影响血管内皮细胞和VSMC的功能。