ヒト唾液腺腫瘍の悪性転換過程におけるFGF受容体遺伝子群のディファレンシャル発現

人唾液腺肿瘤恶变过程中FGF受体基因的差异表达

基本信息

批准号：
08265244
负责人：
岡本哲治
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

唾液腺はその正常の機能と構造を維持するため,密接に連絡しあった上皮系と間葉系の高度に分化した細胞構築を示す。唾液腺腫瘍は2つのステージに分類され,初期においては多形性腺腫に代表される多分化能を持った比較的増殖の遅い腫瘍であり,後期においては腺様嚢胞癌に代表される未分化で増殖能や転移能の高い悪性度の非常に高い腫瘍である。我々は正常唾液腺組織においてはFGF-7/KGFはstroma組織に,FGF-1は導管上皮細胞に発現されるが、悪性化に伴いFGF-2の異常発現が起こところを明らかにした(J. Pathol. 1996)。さらに,正常唾液腺由来上皮細胞(SMGE)の増殖およびコラーゲンゲル内での管腔形成は,FGF-1およびFGF-7/KGFにより促進されることを(In Vitro Cell. Dev. Biol., 1995),また多形性腺腫由来腫瘍細胞(PA)はFGF-1およびFGF-7により増殖促進されることを明らかにした(J. Pathol. 1996)。一方,ヒト唾液腺癌由来の株化腺癌細胞HSG,HSYはFGF非依存的に自己増殖が可能であり,その増殖はFGF-1,FGF-2により促進されるがFGF-7では促進されないことから,唾液腺腫瘍の悪性化に伴いFGF受容体の発現に変化が生じている可能性を報告した(Int. J. Cancer, 1996)。また,これら腺癌細胞は18kDaのFGF-1蛋白と18,24,27kDaのFGF-2蛋白を発現していること,さらにFGF-1,FGF-2遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチドやFGF-1,FGF-2の中和抗体は腺癌細胞の無血清培養系における増殖を濃度依存的に抑制したことから,FGF-1,FGF-2が唾液腺由来腺癌細胞の自己増殖因子として細胞の腫瘍化に関与している可能性を示した(In Vitro Cell Dev. Biol., 1994 : Int J. Cancer, 1996)。Rt-PCR法にてFGFR遺伝子の発現を解析した結果,SMGEはKGF/FGF-7受容体であるFGFR2-(IIIb)のみを発現していたが,唾液腺由来腺癌細胞はFGFR2-(IIIb)を発現しておらず,FGF-2をリガンドとするFGFR1-(IIIc)およびFGFR4を発現していた(In Vitro Cell. Dev. Biol., 1996)。また,キナーゼ領域を欠失したドミナントネガティブFGFR1(△FGFR1)遺伝子をHSY細胞に導入した結果,△FGFR1-HSYの増殖性および造腫瘍性は低下することが明らかとなった。以上の結果から,正常唾液腺においては上皮系細胞と間葉系細胞はたがいに依存しあってその増殖,分化と機能を維持しているが,腺癌細胞は間葉系組織とはまったく独立して自己増殖することが可能となりその悪性化が強く裏付けられた。さらに,FGFR1およびFGFR4遺伝子を指標とした唾液腺癌の遺伝子診断や同遺伝子を標的とした遺伝子治療が可能であることが強く示唆された。

唾液腺表现出高度分化的上皮和间质系统的细胞结构，它们彼此紧密接触以维持其正常功能和结构。唾液腺肿瘤分为两个阶段，在早期阶段，它们具有相对缓慢的肿瘤，具有多型腺瘤，以多态性腺瘤为代表，在后期，它们是未分化的肿瘤，具有高增殖和转移性势，由腺苷cascinoma代表。我们已经透露，在正常的唾液腺组织中，FGF-7/kgf在基质组织中表达，FGF-1在辅助上皮细胞中表达，但FGF-2的异常表达出现恶性（J.Pathol。1996）。 Furthermore, it was found that the growth of normal salivary gland-derived epithelial cells (SMGE) and the formation of lumens within collagen gels are promoted by FGF-1 and FGF-7/KGF (In Vitro Cell. Dev. Biol., 1995), and that pleomorphic adenoma-derived tumor cells (PA) are promoted by FGF-1 and FGF-7 (J. Pathol. 1996）。另一方面，源自人类唾液腺癌的HSG和HSY腺癌细胞可以以FGF独立的方式自我细化，并且它们的增殖是由FGF-1和FGF-2促进的，而不是通过FGF-7，而不是FGF-7，而不是FGF-7，但因此，FGF的表达可能会与FGF的表达变化。此外，这些腺癌细胞表达18KDA FGF-1蛋白和18,24,27KDA FGF-2蛋白，FGF-1和FGF-1和FGF-2基因的抗义寡核苷酸以及对FGF-1和FGF-1的中和抗体的中和抗体抑制了FGF-1和FGF-2 FGF-1和FGF-2可能参与细胞肿瘤发生，作为唾液衍生的腺癌细胞的自体生长因子（体外细胞Dev。Biol。，1994：Int J. Cancer，1996）。通过RT-PCR法对FGFR基因的表达进行了分析，SMGE仅表示KGF/FGF-7受体FGFR2-（IIIB），但是唾液腺衍生的腺癌细胞未表达FGFR2-（IIIB）（IIIB）和FGFR4，FGFR4和FGFR4，其中含有FGF-2 Ligands in veve in veve。此外，将其主要的负FGFR1（FGFR1）基因引入了HSY细胞中，该基因被引入HSY细胞中，并且发现降低了fgfr1-HSY的增殖和肿瘤性质。上述结果表明，在正常的唾液腺中，上皮细胞和间质细胞相互取决于彼此，并保持它们的增殖，分化和功能，而腺癌细胞可以完全独立于间质组织自我裂解，并且强烈支持其恶性转化。此外，强烈建议，使用FGFR1和FGFR4基因作为指标和使用相同基因的基因治疗对唾液腺癌的基因诊断是可能的。