イソカルバサイクリンおよびロイコトリエン類の超効率的不斉合成

异碳环素和白三烯的超高效不对称合成

基本信息

批准号：
07214209
负责人：
三上幸一
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

プロスタグランジン(PG)、ロイコトリエン(LT)などのエイコサノイド類は、特異で強力な生理活性から医薬品化が注目されている生理活性物質群である。天然型のPG(F2,E2,E1)の医薬品化の後、更に協力な血小板凝集阻害および血管平滑筋弛緩作用を示す新しいPG(プロスタサイクリン:I2)が発見され、その医薬品化のため安定化炭素誘導体(カルバサイクリン)、特にイソカルバサイクリンの効率的な不斉全合成法の開発が現在強く望まれている。エン反応は入手容易なオレフィンをそのまま求核剤として用いるため、究極的な不斉合成手法となりうる大きな可能性を秘めている。本申請研究は申請者が独自に開発した不斉触媒的エン反応を基盤にして、これらエイコサノイド類の超効率的不斉合成法の開発を行おうとするものである。申請者は、新しいカルボニル親エン体の開発研究(立体選択性の検討、遷移状態モデルの提唱)を基礎として、エン反応を高度かつ効率的な不斉触媒的不斉合成法として開発しようとしてきた。共役イナ-ルを新規カルボニル親エン体とするエン反応の不斉触媒化についても検討し、不斉ビナフトール-チタンブロミド触媒を用い96%ee以上もの極めて高い不斉収率を達成することに成功した。さらに、その成功を踏まえて、エン生成物より各種のイソカルバサイクリン誘導体を合成し、それらの生理活性試験を行なった。その結果、エン生成物より誘導されるα-アレニルイソカルバサイクリンが弱いながらも血小板凝集抑制活性を示すことが明らかとなった。

类二十烷酸，例如前列腺素（PG）和白三烯（LT），是一组生物活性物质，由于其独特而强大的生物活性，其药用用途受到关注。继天然PG（F2、E2、E1）商业化之后，又发现了一种具有更有效的血小板聚集抑制和血管平滑肌松弛作用的新PG（前列环素：I2），并已实现商业化。强烈渴望开发一种有效的碳衍生物（卡马环素），特别是异卡巴环素的不对称全合成方法。由于烯反应使用容易获得的烯烃作为亲核试剂，因此它具有成为最终的不对称合成方法的巨大潜力。本研究项目旨在基于申请人最初开发的不对称催化烯反应，开发这些类二十烷酸的超高效不对称合成方法。申请人基于新型羰基烯烯体的开发研究(立体选择性的检验和过渡态模型的提出)，一直试图将烯反应开发为先进且高效的不对称催化合成方法。我们还研究了使用共轭缩醛作为新的羰基母体乙缩醛对烯反应的不对称催化，并使用不对称联萘酚-溴化钛催化剂成功实现了超过 96%ee 的极高不对称产率。此外，在此基础上，由烯产物合成了多种异碳环素衍生物，并测试了它们的生理活性。结果表明，源自该烯产物的α-烯基异碳环素表现出微弱的血小板聚集抑制活性。