機能の創生を目指すヌクレオシドの化学合成

以创造功能为目的的核苷化学合成

基本信息

批准号：
03242102
负责人：
松田彰
金额：
$ 7.36万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-03242102/
关键词：
ヌクレオシドヌクレオチド DNA鎖切断シアノ基 AIDS HIV DNAポリメラ-ゼ寄生原虫

项目摘要

本研究班では、従来の医薬品開発を目標に直結したランダムスクリ-ニング的発想に基づく研究ではなく、核酸の構造や代謝の分子論的な解析を基に新しい機能性ヌクレオシドの創出を図ることを目的にしている。松田は、ヌクレオシドレベルでは化学的に安定であるがDNAに組み込まれると鎖切断などの反応性を示すヌクレオシドの設計を行っており、今年度は、2'ーdeoxycytidineの2'ーβ位にシアノ基、イリシアノ基、エチニル基を含む誘導体の合成を行った。この中で、シアノ基を含むCNDACは強い細胞毒性を示し、その5'ートリリン酸体は牛由来のDNAポリメラ-ゼαの強力な阻害剤となった。この時の阻害様式は、chainーterminator型であったが鎖切断の結果そうなったのかどうかについて更に検討を行っている。牧は、アデノシン誘導体が電子移動により酸化される新しい反応を見い出し、その反応を利用し、DNAやRNAの鎖切断へ応用しようと試みている。宮坂は、AIDSの原因ウイルスであるHIVーIを新しい様式で阻害するアシクロウリジン誘導体を合成した。その中でこれらの化合物は、従来のAZTやddIが感染細胞中の酵素によりトリリン酸体に変換されて、逆転写酵素を阻害するのとは異なり、リン酸化を受けずに阻害すること、また天然の基質であるTTPと非競合型の阻害を示すことから、逆転写酵素のTTP結合部位でアロステリックな阻害を示すことを明らかにした。綿矢は、ヌクレオシドやヌクレオチドの生物種間での差異を明らかにするために、寄生原虫をヒト由来細胞を用いて、糖部や塩基部が天然型とは異なる誘導体を用いて代謝系を調べた。リュ-シュマニアが特にプリン生合成がヒトとは異なることを利用して強い抗原虫作用を示すヌクレオシドを数種見い出した。

在该研究组中，这不是基于与药物发展直接相关的随机刮擦思想，而是基于核酸的结构和代谢的分子分析而创建新的功能性核苷。目的。 Matsuda在核苷水平上是一种化学稳定，但是为核苷设计的，该核苷显示出链链的反应性，例如链条切入DNA，而今年，Cyano为2'-β-β的2'-decycytidine衍生物，包括群体，伊里西亚诺组和素基团。其中，包含氰基的CNDAC显示出浓的细胞中毒，而5'多胺酸是牛肉中DNA Polymera-Zα的强大抑制剂。目前的抑制方式是一种链末端类型，但是进一步研究了这是否是链条切割的结果。 Maki发现了一种新反应，即腺苷衍生物被电子转移氧化，并试图将其应用于DNA和RNA链中。 Miyasaka合成了Acouloridine衍生物，该衍生物以新样式抑制艾滋病毒（艾滋病病毒）。其中，这些化合物被常规的AZT和DDI抑制，这些AZT和DDI被感染细胞中的酶转化为三硅酸，并抑制了逆转拷贝酶，这是天然底物的抑制。逆成绩单的连接站点。为了阐明核苷酸和核苷酸生物物种之间的差异，使用人类衍生的细胞，使用糖的衍生物和与天然类型不同的碱的衍生物检查代谢系统。 Ryu Schmania发现了几种类型的核苷类型，这些核苷表现出强烈的抗原启用，这与人类特别不同，尤其是在布丁的生命合成中。