生体高分子機能を修飾する抗がん化合物の合成と作用解析

改变生物聚合物功能的抗癌化合物的合成和作用分析

基本信息

批准号：
08266101
负责人：
松田彰
金额：
$ 8.38万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の研究で以下のことを明らかにした.昨年度合成した固形がんに優れた活性を示す3'-C-ethynyluridine (EUrd)および-cytidine (ECyd)の構造-活性相関を調べた。核酸塩基部を変換したエチニル体では活性が、cytosine>uracil>adenine>5-F-cytosine=5-Furacil>>thymine=guanineの順になった.一方、糖部置換基はアセチレン体が最も活性が高く、プロピン、ブチンにするに従い活性は減弱し、ビニル、エチル体はほとんど活性を示さなかった.新規ネオカルジノスタチンの10員環アナログの合成に成功した.本化合物はguanine選択的アルキル化を起こし、DNA切断に必須な構造は、単純な交差共役ジエインであることを明らかにした.タキシニンの化学修飾により分化誘導佐用を市示す化合物を得るとともに、光反応生成物がP糖蛋白質の機能阻害活性を有することを見い出した.抗腫瘍性天然物ハリコンドリンBの合成ルートをほぼ完了し、合成中間体のいくつかにcytotoxicな構造を見い出した.サイクリックADPリボース安定等価体であるカーボサイクリックIDPリボースを合成した.細胞分化の特異的調節因子であるレチノイン酸の作用を制御する化合物として、その拮抗物質、作用増強物質を合成し、核内レセプターレベルでの作用であることを明らかにした.PCNDACをリカンドとしたアフィニティークロマトグラフィーより、ATP存在下dCydをリン酸化する酵素を約2000倍に精製した.CNDAC, DMDCおよびaraCはがん遺伝子を導入した形質転換細胞に対しin vitoroとin vivoで異なる抗腫瘍性を示した.特に、CNDACはin vivoでDMDCやaraCに比して優れた活性を示した.これらの化合物に対する腫瘍細胞側の規定因子はdCyd kinaseの酵素活性と細胞内蓄積量であることを明らかにした.FUdRによるアポトーシスの誘導過程でプロテアーゼが関与することを明らかにした.

今年的研究揭示了以下内容：我们研究了去年合成的3'-C-乙炔尿苷（EUrd）和-胞苷（ECyd）的结构-活性关系，它们显示出优异的抗实体瘤活性。核碱基部分被转化的乙炔基形式的活性按照以下顺序：胞嘧啶>尿嘧啶>腺嘌呤>5-F-胞嘧啶=5-呋喃嘧啶>>胸腺嘧啶=鸟嘌呤。另一方面，对于糖取代基，乙炔形式最活跃，随着丙炔和丁炔的增加，活性降低，随着丙炔和丁炔的增加，活性降低。该化合物几乎没有表现出任何活性，我们通过化学修饰成功合成了新制癌菌素的新10元环类似物，该化合物导致鸟嘌呤选择性烷基化，并且其结构是简单的交叉共轭二烯。获得了可用于诱导分化的化合物。我们发现光反应产物具有抑制P-糖蛋白功能的活性。我们已经基本完成了抗肿瘤天然产物软海绵素B的合成路线，并且在一些合成中间体中发现了细胞毒性结构。我们合成了碳环IDP。 -核糖，点击 ADP-核糖的稳定等价物。我们合成了节点因子视黄酸作用的拮抗剂和增强剂，并揭示了该作用是在核受体水平。通过使用 PCNDAC 作为配体的亲和层析，在 ATP 存在下磷酸化 dCyd 的酶大约被纯化2000次.CNDAC, DMDC 和 araC 在体外和体内对癌基因转染的细胞表现出不同的抗肿瘤特性，特别是，与 DMDC 和 araC 相比，CNDAC 在体内表现出优异的活性，我们发现这些化合物在肿瘤细胞方面的调节因子是酶。 dCyd激酶的活性和细胞内积累。我们还发现蛋白酶参与了FUdR诱导的细胞凋亡过程。