非細胞傷害性抗がん化合物の合成と作用解析

非细胞毒性抗癌化合物的合成及作用分析

基本信息

批准号：
06282101
负责人：
松田彰
金额：
$ 14.27万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

現在臨床使用されている抗がん剤の多くは,作用機序として細胞毒性に基づくものである.患者のQOLを考える時,副作用の少ない,細胞毒性によらない,新しい作用機序を持つ抗がん剤の開発が望まれている.本年度は、以下に述べる結果を得た.1)6位修飾-2-アミノプリン誘導体にKi-ras,Ha-ras遺伝子を導入したNIH3T3細胞の増殖を強く抑制する化合物群を見い出したが、これらはもとのNIH3T3細胞にも細胞毒性を示した.2)細胞分化を特異的に調節するレチノイドの新たなアンタゴニストとしてLE135を、レセプター選択的アゴニストとしてAm555S(RARα<β),Am68P(RARα>β)を開発した.3)がん転移を抑制するフィブロネクチンおよびラミニン関連ペプチドとポリエチレングリコールとのハイブリッドは効果を増強するが、より疎水的なJeffamineとのそれは増強効果を示さなかった.4)静止期細胞に対する細胞毒性の評価系を確立し、従来の化学療法剤を検定したがすべて無効であった.しかし、ナフトキノン類の中に細胞毒性を示す化合物を見い出した.5)高活性HIVプロテアーゼ阻害剤KNI-272の水溶性を高めるためのプロドラッグ化に成功した.6)5-フェネチルデオキシウリジンを含むオリゴマーがTmを低下させず、3'-エキソヌクレアーゼに抵抗性を示すことを見い出した.7)DNAトポイソメラーゼI阻害剤トポスチン関連化合物の効率的な合成法を開発した.8)TPAの11位メチル基、13位アセトキシ基を除去した化合物を全合成し、PKCに対する結合能を調べたところTPAの1/100の活性しか示さなかった.9)がん抑制遺伝子不活性化の原因の一つである、スプライシング異常を抑制する変異スプライス因子発現ベクター(U1snRNA)の構築に成功した.10)血管新生阻害物質ハービマイシンAの構造-活性相関を行い、C17位の修飾が効果増強を示すことを明らかにした.11)新規合成レチノイドの転移抑制効果を受精鶏卵を用いて検討したところ、Am555Sはヒト線維肉腫HT-1080の肝転移を顕著に抑制した.

目前临床上使用的许多抗癌药物都是以细胞毒性为作用机制。在考虑患者的生活质量时，重要的是要考虑副作用较少、不依赖细胞毒性、且具有较低的副作用的抗癌药物。期望开发新的作用机制。今年，我们获得了如下结果。 1）我们发现了一组强烈抑制NIH3T3细胞增殖的化合物，其中Ki-ras和Ha-ras基因被引入到6位修饰的2-氨基嘌呤衍生物中，但这些化合物也抑制了原始NIH3T3的生长2）特异性调节细胞分化。我们开发了LE135作为新的类维生素A拮抗剂，Am555S（RARα<β）和Am68P（RARα>β）作为受体选择性激动剂。3）开发了抑制癌症转移的纤连蛋白和层粘连蛋白相关肽和多肽。与乙二醇杂交增强了效果，但与疏水性更强的Jeffamine杂交则没有增强效果。4)我们建立了针对静息期细胞的细胞毒性评价体系，并测试了常规化疗药物均无效。我们在futoquinones中发现了一种细胞毒性化合物。5）我们成功地将高活性HIV蛋白酶抑制剂KNI-272转化为前药，以增加其水溶性。6）含有5-苯乙基脱氧尿苷3'-的低聚物，且不降低Tm我们发现TPA表现出对核酸外切酶的抗性。7）我们开发了一种DNA拓扑异构酶I抑制剂topostin相关化合物的有效合成方法。8）我们创建了一种化合物，其中TPA的11位甲基和13位乙酰氧基被去除全合成和与 PKC 的结合。当我们研究它的活性时，它显示只有TPA活性的1/100。9)构建抑制剪接异常的突变剪接因子表达载体(U1snRNA)，这是抑癌基因失活的原因之一。 10) 血管生成抑制剂 ha我们对bimycin A进行了构效关系，发现C17位点的修饰增强了效果。11）当我们使用受精鸡蛋研究新合成的类视黄醇的转移抑制作用时，我们发现Am555S是一种人纤维肉瘤HT.-1080显着抑制肝转移。