4'-チオリボプリンヌクレオシドの高効率的合成法の開発

4-硫核嘌呤核苷高效合成方法的开发

• 批准号: 09F09732
• 负责人: 松田 彰
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09F09732/
• 关键词: ヌクレオシド; グリコシル化; 硫黄原子; プリン

4'-チオリボヌクレオシドは、糖部フラノース環内酸素原子を硫黄原子に置換した非天然型ヌクレオシドである。当研究室では、予め構築したチオ糖と核酸塩基とを、アシル基による隣接基関与を利用したPummerer反応を用いて、立体選択的に合成することを見出している。しかし4'-チオプリンリボヌクレオシドに関しては、プリン塩基の位置選択性(N-7,N-9)に問題を有していた。熱力学的に安定なN-9体を選択的に得るべく、検討を行った。これまで、チオ糖2位に導入するアシル基として2,4-ジメトキシベンジル基を用いていた。このアシル基の電子吸引性が、速度論的生成物であるN-7体から熱力学的に安定なN-9体への異性化を遅くしていると考えた。そこで、チオ糖2,3位の保護基として、電子供与能を有する3-ペンチリデン基を用いてPummerer反応を検討した。その結果、6-クロロプリンとの反応を、TMSOTfを活性化剤として加熱条件下で行ったところ、目的とするN-9体を選択的に得ることができた。また、3-ペンチリデン基の立体障害により、隣接基関与が無くても、アノマー位での完壁なβ-選択性がみられた。従来に比べて本合成経路は、基質となるチオ糖の工程数が少なく、高効率的に4'-チオアデノシンを合成することができる。本合成法を4'-チオプリンリボヌクレオシドの一般的な合成法に拡大すべく、検討を継続している。

4'-硫代核糖核苷是一种非天然核苷，其中糖部分的呋喃糖环中的氧原子被硫原子取代。我们的实验室发现，可以使用Pummerer反应立体选择性地合成预构建的硫糖和核碱基，该反应利用酰基与相邻基团的参与。然而，4'-硫代嘌呤核糖核苷在嘌呤碱基（N-7、N-9）的区域选择性方面存在问题。我们进行了一项研究，以选择性地获得热力学稳定的 N-9 形式。迄今为止，2,4-二甲氧基苄基已被用作在硫糖的2-位引入的酰基。我们认为该酰基的吸电子特性减缓了从动力学产物 N-7 形式到热力学稳定的 N-9 形式的异构化。因此，我们研究了使用具有给电子能力的3-亚戊基作为硫糖2位和3位上的保护基团的Pummerer反应。结果，当使用TMSOTf作为活化剂在加热条件下进行与6-氯嘌呤的反应时，可以选择性地获得所需的N-9形式。此外，由于3-亚戊基基团的空间位阻，即使没有邻近基团的参与，也可以在异头位置观察到完全的β-选择性。与常规方法相比，该合成路线以硫糖为底物所需步骤较少，且可以高效合成4'-硫腺苷。我们正在继续研究将该合成方法扩展到合成 4'-硫代嘌呤核糖核苷的通用方法。