4'-チオリボプリンヌクレオシドの高効率的合成法の開発

4-硫核嘌呤核苷高效合成方法的开发

• 批准号: 09F09732
• 负责人: 松田 彰
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09F09732/
• 关键词: ヌクレオシド; グリコシル化; 硫黄原子; プリン

4'-チオリボヌクレオシドは、糖部フラノース環内酸素原子を硫黄原子に置換した非天然型ヌクレオシドである。当研究室では、予め構築したチオ糖と核酸塩基とを、アシル基による隣接基関与を利用したPummerer反応を用いて、立体選択的に合成することを見出している。しかし4'-チオプリンリボヌクレオシドに関しては、プリン塩基の位置選択性(N-7,N-9)に問題を有していた。熱力学的に安定なN-9体を選択的に得るべく、検討を行った。これまで、チオ糖2位に導入するアシル基として2,4-ジメトキシベンジル基を用いていた。このアシル基の電子吸引性が、速度論的生成物であるN-7体から熱力学的に安定なN-9体への異性化を遅くしていると考えた。そこで、チオ糖2,3位の保護基として、電子供与能を有する3-ペンチリデン基を用いてPummerer反応を検討した。その結果、6-クロロプリンとの反応を、TMSOTfを活性化剤として加熱条件下で行ったところ、目的とするN-9体を選択的に得ることができた。また、3-ペンチリデン基の立体障害により、隣接基関与が無くても、アノマー位での完壁なβ-選択性がみられた。従来に比べて本合成経路は、基質となるチオ糖の工程数が少なく、高効率的に4'-チオアデノシンを合成することができる。本合成法を4'-チオプリンリボヌクレオシドの一般的な合成法に拡大すべく、検討を継続している。

4'-硫四核苷核苷是非自然存在的核苷，其中糖部分呋喃糖的内氧气原子被硫原子代替。我们的实验室发现，使用Pummerer反应使用酰基基团参与相邻的组，使用Pummerer反应进行立体选择性合成。但是，关于4'-硫嘌呤核糖核苷，嘌呤碱基的区域选择性（N-7，N-9）是一个问题。我们研究了N-9产品有选择地获得热力学稳定。到目前为止，在硫代糖2位置引入了2,4-二甲氧基苯基基团。据认为，该酰基基团的电子戒断特性减慢了动力学产品N-7与热力学稳定的N-9的异构化。因此，使用具有电子钟表能力作为硫代糖2和3位置的3-苯基二苯基组研究了Pummerer反应。结果，当使用TMSOTF作为激活剂在加热条件下与6-氯嘌呤进行反应时，选择性地获得了所需的N-9身体。此外，由于3-戊二基的空间障碍，即使没有相邻组的参与，也观察到在异体位置处的完全β-选择性。与常规方法相比，该合成途径涉及用作底物的硫代糖的步骤较少，并允许高效合成4'-硫代腺苷。我们正在继续研究这种合成方法，以扩展为4'-硫嘌呤核糖核苷的一般合成方法。