ドラッグデザインによる新しい抗がん剤の合成

通过药物设计合成新的抗癌药物

• 批准号: 09255101
• 负责人: 松田 彰
• 金额: $ 48万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09255101/
• 关键词: 代謝拮抗剤; ヌクレオシド; 抗がん剤; アポトーシス; カスパーゼ; p53; RNA合成阻害剤; ドラッグデザイン; 血管新生; エンジイン

1.新規抗腫瘍性ヌクレオシドEcydは、注射薬として固形癌を対象に米国で第1相臨床試験に入った.2.種々のヒト腫瘍細胞のエチニルヌクレオシドに対するin vitro薬剤感受性を調べ,各細胞におけるp53の表現型との関連性を検討し,変異型p53遺伝子を有する腫瘍細胞は,野生p53遺伝子を有する腫瘍細胞に比較し有意に感受性が低いことを明らかにした.3.EcydおよびEurdは哺乳動物細胞内でEcyd 5'-triphosphate(ECTP),またはethynyluridine 5'-triphosphate(EUTP)に代謝され,これらがCTPまたはUTPとRNA polymeraseを競合的に強く阻害した(ECTP ; Ki=21nM、CTP ; Km=8μM、EUTP ; Ki=84nM、CTP ; Km=13μM).ヒト癌細胞でのECTPの細胞内滞留時間の半減期は15〜30時間であった.EcydはFM3A細胞の28SrRNAのfragmentationを引き起こし、3.2kb,3.0kb,および1.5kbに断片化した.その切断様式を解明した.さらに,Ecydによる作用機序の一つに内因性Rnase Lの活性化経路が関与している可能性が示唆された.4.Ecydの構造―活性相関を調べる目的で,4'α-位に種々の炭素官能基を導入したdCydおよびCyd誘導体を合成した.これらの中で,4'α-Me,CN,およびC=CH体がL1210細胞に10^<-7>Mで増殖抑制活性を示したが,KB細胞には活性を示さなかった.しかし,こららの化合物は,強力な抗HIV作用を示した.5.蛋白合成阻害剤であるホスミドシンの脱メチル体とそのN-アセチル体を合成した.これらは,種々のヒト胃・大腸がん細胞の増殖をIC_<50>=6-190μMで抑制した.6.ハロゲン化オリゴピロール誘導体を合成し、それらのDNA切断活性と抗腫瘍活性を測定し活性物質を見いだした.

1.新型抗肿瘤核苷Ecyd作为注射药物已在美国进入实体瘤1期临床试验。我们在体外研究了药物敏感性，并检查了每个细胞中 p53 表型之间的关系，发现具有突变 p53 基因的肿瘤细胞的敏感性明显低于具有野生 p53 基因的肿瘤细胞。 3. Ecyd 和 Eurd 被代谢为 Ecyd 5'-。三磷酸（ECTP）或乙炔尿苷5'-三磷酸（EUTP）在哺乳动物细胞中转化为CTP或UTP和RNA。强烈抑制聚合酶（ECTP；Ki=21nM，CTP；Km=8μM，EUTP；Ki=84nM，CTP； Km=13μM）。ECTP在人癌细胞中的细胞内停留时间半衰期为15-30小时。Ecyd引起FM3A细胞中的28S rRNA断裂，产生3.2kb、3.0kb和1.5kb的片段。阐明了切割模式。此外，Ecyd 的作用机制之一是内源性 RNase。推测可能涉及L的活化途径。 4.为了研究Ecyd的构效关系，我们合成了在4'α位引入了各种碳官能团的dCyd和Cyd衍生物。 α-Me、CN和C＝CH体在10^-7M时显示出针对L1210细胞的抗增殖活性，但不针对KB细胞。这些化合物表现出很强的抗HIV活性。 5.合成了蛋白质合成抑制剂fosmidocin的去甲基化形式及其N-乙酰基形式。 6.我们合成了卤化低聚吡咯衍生物，并测量了它们的DNA切割活性和抗肿瘤活性。活性物质。

项目成果

Nakanishi,T.et al.: "Carrier-mediated transport of oligopeptides on human fibrosarcoma cell line HT-1080" Cancer Res.57. 4118-4112 (1997)

Nakanishi,T.et al.：“载体介导的寡肽在人纤维肉瘤细胞系 HT-1080 上的运输”Cancer Res.57。

Zhang M., et al.: "Determinants in chemosensitivity of oncogene-transformed NIH3T3 cells to 2'-C-cyano-2'-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine"Internatl.J.Oncol.. 14. 543-549 (1999)

张 M. 等：“致癌基因转化的 NIH3T3 细胞对 2-C-cyano-2-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine 的化学敏感性的决定因素”Internatl.J.Oncol.. 14. 543- 549 (1999)

Takatori.S.,et al.: "The characterization of cell death induced by 1-(3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine (ECyd) in FM3A cells." Nucleosides Nucleotides.17. 1309-1317 (1998)

Takatori.S. 等人：“FM3A 细胞中 1-(3-C-乙炔基-β-D-核糖-戊呋喃糖基) 胞嘧啶 (ECyd) 诱导的细胞死亡特征。17-” 1317 (1998)

Wakayama M., et al.: "Decarboxylative cycloaromatization of enediyne model compounds-mechanism of radical and ionic pathway"Tetrahedron Lett.. 41. 95-98 (2000)

Wakayama M.等：“烯二炔模型化合物的脱羧环芳构化-自由基和离子途径的机制”Tetrahedron Lett.. 41. 95-98 (2000)

Ohta,Y.et al.: "Vascular endtherial growth factorand lymphonode metastasis in primary lung cancer." Br.J.Cancer. 76. 1041-1045 (1997)

Ohta，Y.et al.：“原发性肺癌中的血管内皮生长因子和淋巴结转移。”