遺伝性凝固線溶系蛋白欠損症の発症機転としての変異蛋白の細胞内輸送障害
突变蛋白的细胞内转运受损是遗传性凝血和纤溶蛋白缺陷的发病机制
基本信息
- 批准号:05253207
- 负责人:
- 金额:$ 1.6万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
- 财政年份:1993
- 资助国家:日本
- 起止时间:1993 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
アルファ2プラスミンインヒビター(以下α2PI)の先天性遺伝性欠損症の成因の一つとして、1アミノ酸(137番のグルタミン酸)の欠失がある。この1アミノ酸の欠失により、産生されたα2PIの細胞内輸送が障害され、血中に分泌されないため欠損症が生じることを既に報告した。この137番目のアミノ酸を置換したり、その周辺のアミノ酸を欠失させた場合、産生されたタンパクの細胞内輸送や分泌にどのような影響が及ぼされるかを検討した。137番のグルタミン酸に他のアミノ酸が置換するように、また、117,127,132,147,157,177番のアミノ酸がそれぞれ欠失するように、遺伝子変異を発現ベクターに導入しCOS7細胞にトランスフェクトした。48時間培養後、培養上清のα2PIを免疫学的に測定した。一方、培養後、放射活性標識メチオニンでパルスラベルし、時間を追って、細胞内および培養上清中のα2PIを免疫沈降後、SDS電気泳動、オートラジオグラフィーで測定した。137番の置換では、システインに置換した場合を除いては、著しい分泌の低下はみられなかった。127,132,137番のそれぞれのアミノ酸の欠失では、α2PIの分泌は正常α2PIのそれの10%ないし20%に低下していた。147番のアミノ酸欠失では低下は50%にとどまり、117,157,177番のそれぞれのアミノ酸欠失では、正常にくらべ有意の分泌低下はみられなかった。パルスラベルの実験結果は、タンパクの細胞内輸送が障害され、細胞内に停滞したタンパクが徐々に細胞内で崩壊されるため、分泌の低下が起きることを示した。これらの結果は、125付近から150付近の狭い領域がα2PIの細胞内輸送においてタンパク構造上重要な役割を演じていることを示している。
α2纤溶酶抑制剂(以下简称α2PI)先天性遗传缺陷的原因之一是1个氨基酸(第137位谷氨酸)的缺失。我们已经报道过,这种单一氨基酸的缺失会损害所产生的α2PI的细胞内运输,导致α2PI缺乏,因为它不会分泌到血液中。我们研究了替换第 137 个氨基酸或删除周围的氨基酸将如何影响所产生蛋白质的细胞内运输和分泌。将基因突变引入表达载体,使得第137位的谷氨酸被另一个氨基酸取代,并删除第117、127、132、147、157和177位的氨基酸,并转染至COS7细胞中。培养48小时后,对培养上清中的α2PI进行免疫学测定。另一方面,培养后,用放射性标记的蛋氨酸对细胞进行脉冲标记,并通过免疫沉淀、SDS电泳和放射自显影术随时间测量细胞中和培养上清液中的α2PI。 137位的取代并没有引起分泌的显着减少,除非被取代为半胱氨酸。氨基酸 127、132 和 137 的缺失使 α2PI 分泌减少至正常 α2PI 的 10% 至 20%。与正常相比,第147号氨基酸的缺失仅导致50%的减少,而第117号、第157号和第177号氨基酸的缺失并未导致分泌量显着减少。脉冲标记实验结果显示,蛋白质的细胞内转运受损,滞留在细胞内的蛋白质在细胞内逐渐降解,导致分泌减少。这些结果表明,从约125到约150的狭窄区域在α2PI的细胞内运输中的蛋白质结构中发挥着重要作用。
项目成果
期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Nobuo Aoki et al.: "Human α_2-plasmin inhibitor" Methods in Enzymology. 223. 185-197 (1993)
Nobuo Aoki 等人:“人类 α_2-纤溶酶抑制剂”酶学方法 223. 185-197 (1993)。
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- 作者:
- 通讯作者:
Nobuo Aoki: "alpha 2 plasmin inhibitor and its clinical significance" Asian Medical Journal. 36. 557-565 (1993)
青木伸夫:《α2纤溶酶抑制剂及其临床意义》亚洲医学杂志。
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- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Atsushi Kato et al.: "Localization of the human α_2-plasmin inhibitor gene(PLI) to 17p13" Cytogenetics and Cell genetics. 62. 190-191 (1993)
Atsushi Kato 等人:“人类 α_2-纤溶酶抑制剂基因 (PLI) 定位于 17p13”《细胞遗传学和细胞遗传学》62. 190-191 (1993)。
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- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Osamu Miura et al.: "Intracellular transport-deficient mutants causing hereditary deficiencies of factors involved in coagulation and fibrinolysis" Thrombosis and Haemostasis. 69. 296-297 (1993)
Osamu Miura 等人:“细胞内转运缺陷突变体导致参与凝血和纤维蛋白溶解的因子遗传性缺陷”血栓和止血。
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- 作者:
- 通讯作者:
Shigeo Toyota et al.: "Secretion of α_2-plasmin inhibitor is impaired by amino acid deletion in a small region of the molecule" Journal of Biochemistry. 115. 293-297 (1994)
Shigeo Toyota 等人:“α_2-纤溶酶抑制剂的分泌因分子小区域的氨基酸缺失而受损”《生物化学杂志》115. 293-297 (1994)。
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