Identification of a possible molecular mechanism causing an idiopathic osteolysis Gorham Stout disease

鉴定导致特发性骨质溶解 Gorham Stout 病的可能分子机制

基本信息

批准号：
22K09371
负责人：
江面陽一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09371/
关键词：
溶骨症先天性骨系統疾患遺伝子変異骨欠損破骨細胞免疫応答

项目摘要

初年度の計画として（１）発端者に見いだされたGHM1ミスセンス変異について、統合的オミクス情報解析から結合因子を割り出し、その分子機能に基づく細胞情報伝達経路に関わる分子をリストアップした。破骨細胞と骨吸収機能に関連すると考えられた分子連係をもとに約90個の遺伝子について外部共同研究者の管理する既存症例における変異探索を依頼したが、該当する変異は同定されなかった。同様に（２）国内外で収集された症例のうち、すでに倫理審査の承認を終えた検体解析実施可能なものについて遺伝子変異の探索を依頼する計画であったが、該当症例が存在しなかった。以上のことから、我々が同定した新規GSD様症状を呈する本症例は、従来型のGSD症例とは区別すべき、きわめて特殊な新規疾患に罹患しているものと考えられた。（３）患者生体試料（細胞）培養系を用いた実験として、患者末梢血から得た単球分画を用いて、既知刺激に応答する細胞内GHM1切断の有無を検討した結果、変異の結果として予想された酵素切断の消失が証明された。以上の成果は、学術論文として原稿を完成しており、学術誌への投稿を行った。また上記知見に基づく分子機能の解析として、分子切断の消失が免疫応答全般に及ぼす機能変調と、破骨細胞の活性化に関わる新規機能の証明を目指したが、2022年11月に本症例の患者は突然死されたため、患者検体を用いた研究計画は終了となった。今後は実験動物としてマウスを用いた遺伝子導入系における検討を進める計画である。

作为第一年的计划，确定了（1）在概率中从综合法信息分析中发现的（1）GHM1错义突变的结合因子，并列出了基于其分子功能的细胞信号传导途径的分子。基于被认为与破骨细胞骨吸收函数有关的分子链接，我们要求在外部协作者管理的现有情况下搜索突变，以获取大约90个基因，但未确定相应的突变。类似地（2）计划是要求在国内和国际上搜索收集的案例，即已经被批准进行伦理审查的案例，这些案件可以进行标本分析，但没有发现相关案例。基于上述情况，人们认为这种情况提出了我们已经确定的新型GSD样症状，患有一种非常特殊的新型疾病，该疾病应与常规GSD病例区分开。（3）在使用患者的生物样品（细胞）培养系统的实验中，我们研究了使用患者外周血获得的单核细胞级分对已知刺激的存在或不存在，并证明了由于突变而导致预测的酶裂解的消失。上述结果已作为学术论文完成，并已提交给学术期刊。此外，作为基于上述发现的分子函数的分析，我们旨在证明功能调节表明，分子裂解的消失会影响一般的免疫反应和与破骨的患者有关的一般免疫反应和新功能，但这种情况下的患者突然在11月2022日死亡，并且使用患者标本的研究计划终止了研究计划。将来，我们计划继续使用小鼠作为实验动物研究基因转移系统。