血液凝固線溶調節因子の分子生物学的研究

凝血纤溶调节剂的分子生物学研究

基本信息

批准号：
02219101
负责人：
青木延雄
金额：
$ 13.18万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1990
资助国家：
日本
起止时间：
1990 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.線溶制御因子アルファ2プラスミンインヒビタ-の先天性欠損症の一家系において、1塩基の挿入によるフレ-ムシフトの結果、アミノ酸配列が約30%延長した異常蛋白が産生されるが、細胞内移送に障害が生ずるため、肝細胞より分泌されにくく、欠損症が生じることが明らかにされた。2.血管内皮表面蛋白トロンボモジュリンは、トロンビンと結合してトロンビン活性を阻害する。この阻害反応において、トロンボモジュリンはトロンビンB鎖上のThr147ーSer158の領域に結合することが明らかにされた。この領域のアミノ酸配列に対応するプペチドは、トロンビンのフィブリノゲン凝固作用とFV活性化作用を低濃度で阻害したが、アンチトロンビンIIIによるトロンビン阻害には影響を与えなかった。従って、トロンビンのトロンボモジュリン結合部位はフィブリノゲン、FVとの結合部位と重複することが明らかになった。3.トロンボモジュリンは、血漿中に4種の分子量の異る分子種として存在することが示され、各種疾患で、特に低分子のトロンボモジュリンが増量することが明らかになった。4.培養ヒト血管内皮細胞にヘパリンを添加すると、血管内皮細胞におけるプロスタサイクリンの産生が亢進することが見出された。5.線溶の阻止因子として働くアルファ2マクログロブリンは、急性相蛋白として、炎症に応答してマクロファ-ジから放出されるILー6によって、肝での産生分が亢進する。ラットのアルファ2マクログロブリン遺伝子の制御領域にILー6に応答して発現を誘導するエレメントが見出された。このエレメントは多くの急性相蛋白の遺伝子制御領域に共通に見出された。このエレメントに結合する蛋白因子が、正常および炎症時の肝いずれにも見出されたが、正常肝と炎症肝では分子量が若干異っていた。

1. 在纤溶调节剂 α2 纤溶酶抑制剂先天性缺陷的家族中，由于单个碱基插入引起的移码，产生了一种氨基酸序列延长约 30% 的异常蛋白质，但在细胞内研究发现，由于肝细胞受损，难以从肝细胞中分泌，导致缺乏。 2. 血栓调节蛋白是一种血管内皮表面蛋白，与凝血酶结合并抑制凝血酶活性。在此抑制反应中，血栓调节蛋白与凝血酶 B 链上的 Thr147-Ser158 区域结合。该区域氨基酸序列对应的pupetide在低浓度下可抑制凝血酶的纤维蛋白原凝固和FV激活作用，但对抗凝血酶III的凝血酶抑制作用没有影响。因此，表明凝血酶的血栓调节蛋白结合位点与纤维蛋白原和FV的结合位点重叠。 3. 血栓调节蛋白已被证明以四种不同分子量的分子形式存在于血浆中，并且已表明低分子量血栓调节蛋白的量在各种疾病中尤其增加。 4.发现在培养的人血管内皮细胞中添加肝素可增强血管内皮细胞中前列环素的产生。 5. Alpha-2 巨球蛋白是纤维蛋白溶解抑制剂，是一种急性期蛋白，其在肝脏中的产生因 IL-6 的增加而增加，而 IL-6 是巨噬细胞响应炎症而释放的。在大鼠 α2 巨球蛋白基因的控制区域中发现了一个诱导 IL-6 表达的元件。该元件常见于许多急性期蛋白的基因控制区域。在正常肝脏和炎症肝脏中都发现了与该元素结合的蛋白质因子，但正常肝脏和炎症肝脏的分子量略有不同。