核酸の構造と機能研究のための新しい糖骨格をもつヌクレオシドの合成

具有新糖骨架的核苷合成用于研究核酸的结构和功能

• 批准号: 05210201
• 负责人: 大類 洋
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05210201/
• 关键词: 糖修飾ヌクレオシド; 抗HIV活性ヌクレオシド; 抗白血病ヌクレオシド; 生物活性発見機構; アジド糖の新反応

4'-C-メチル-リボフラノシルヌクレオシド類は特殊な糖のコンホメーションを取る為、生体中でヌクレオシドとして認識されないこと(生理活性なし)が分かったので、それらに相当する2'-デオキシ体の合成を行い生理活性を調べた。現在、チミン-(I)、シトシン-体(II)の結果がでており、これらは抗HIV活性と細胞毒性も持つこと特にIIは白血病細胞にかなり選択的に効くことが分かり、現在治療薬としての可能性を検討中である。また、2'、3'-ジデオキシT(III),ジデオキシジデヒドロT(IV)は殆ど抗HIV活性を持たなかった。これはIII,IVは現在臨床試験中のDDIやD4Tと異なり5'-OHが生体中でリン酸化されない為であると考えられる。4'-置換ヌクレオシドの5'-OHがリン酸化されるためには3'-OHが必要であることが明らかとなったので、3-OHに4'-OHが代わり得るかを調べるためにVの合成もおこなった。4'-C-メチル以外の官能基(CN,C-C,C-C等)導入の為の合成方法を確立した。一方アノメリック位以外に核酸塩基を持つヌクレオシド類の合成は、VI、VIIを合成しVとあわせて現在生物活性の試験中である。VIの合成の際、異状反応がみつかり生成物の構造および反応機構を現在研究中である。

结果发现，4'-C-甲基呋喃核糖核苷具有特殊的糖构象，在生物体中不被识别为核苷（无生理活性）。我们进行了生物合成并检查了其生理活性。目前，胸腺嘧啶型（I）和胞嘧啶型（II）已获得结果，发现它们还具有抗HIV活性和细胞毒性。特别是II型被发现对白血病具有高度选择性的效果。细胞，目前还没有可用的治疗药物，我们目前正在考虑这种可能性。此外，2',3'-双脱氧T(III)和双脱氧二氢T(IV)几乎没有抗HIV活性。这被认为是因为III和IV的5'-OH在体内不被磷酸化，这与目前正在进行临床试验的DDI和D4T不同。由于已经清楚 4'-取代核苷的 5'-OH 需要 3'-OH 才能磷酸化，因此我们研究了 4'-OH 是否可以取代 3-OH 我们还合成了 V。建立了引入4'-C-甲基以外的官能团（CN、C-C、C-C等）的合成方法。另一方面，对于在异头位置以外的位置具有核碱基的核苷的合成，已经合成了VI和VII，并且目前正在与V一起测试生物活性。 VI的合成过程中发现了一个不寻常的反应，目前该产品的结构和反应机理正在研究中。

项目成果

Toshiaki Waga et al.: "Synthesis of 4'-C-Methylnucleosides" Biosci.Biotech.Biochem.57. 1433-1438 (1993)

Toshiaki Waga 等人：“4-C-甲基核苷的合成”Biosci.Biotech.Biochem.57。