Design and synthesis of nucleosides to develop antiviral agents and oligonucleotide therapeutics

设计和合成核苷以开发抗病毒药物和寡核苷酸疗法

• 批准号: 21K06459
• 负责人: 吉村 祐一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06459/
• 关键词: ヌクレオシド; 抗HIV活性; リパーゼ; 光学分割; 4'-チオヌクレオシド; オリゴヌクレオチド; LNA/BNA; ヌクレアーゼ抵抗性; 抗ウィルス薬; 核酸医薬

令和4年度では、抗HIV薬候補と核酸医薬用アミダイト候補を両立できるヌクレオシド誘導体として、4’-置換スタブジン誘導体を標的分子とし、同誘導体の両エナンチオマー獲得を目指し検討を行った。すでに以前の研究で4’-置換スタブジン誘導体については、ラセミ体での合成を達成していたことから、光学活性体の合成は、lipaseを用いた速度論的光学分割を利用することとした。まず始めに出発原料として1,3-ジヒドロキシアセトンダイマーを用い、既知の方法でジヒドロフラン誘導体を合成した。さらに当研究室で開発された酸化的グリコシル化反応によりヌクレオシド誘導体へと導いた。ジシリル体のフェニルセラニル基の脱離と脱保護を経て、lipaseの基質となりうる複数のアルコール誘導体を調整し、速度論的光学分割を検討した。モノTBDPS体を基質とした場合、lipaseによるアセチル化はほとんど進行しなかったが、ジオール体を基質とした際にモノアセチル体が45%, 99%eeで得られ未反応のジオール体を54%, 91%eeで回収した。ここで得られたモノアセチル体を既知化合物である3'-デオキシ-4'-メチルチミジンへ導き、旋光度を比較することでその絶対構造をD-体と決定した。さらに光学活性なモノアセチル体から数工程を経て、目的とする4’-ヒドロキシメチルスタブジンの光学活性体を得ることが出来た。また、中間体であるモノアセチル体の１級ヒドロキシ基をジメトキシトリチル基で保護した後、アセチル基の除去、アミダイト化を経て、核酸自動合成機に適用可能なアミダイトブロックの合成を達成した。

2020财年，我们以4'-取代司他夫定衍生物作为核苷衍生物，既可以作为抗HIV候选药物，又可以作为核酸药物的amidite候选药物，并研究了该衍生物的两种对映体的获得。由于在之前的研究中已经合成了4'-取代司他夫定衍生物的外消旋形式，我们决定使用脂肪酶通过动力学光学拆分来合成光学活性形式。首先，以1，3-二羟基丙酮二聚体为起始原料，通过公知的方法合成二氢呋喃衍生物。此外，我们实验室开发的氧化糖基化反应产生了核苷衍生物。通过二甲硅烷基化合物中苯基蛇烷基的消除和脱保护，我们制备了多种可用作脂肪酶底物的醇衍生物，并研究了它们的动力学光学分辨率。当使用单TBDPS形式作为底物时，脂肪酶的乙酰化几乎不进行，但是当使用二醇形式作为底物时，获得了具有45％和99％ee的单乙酰形式，并且未反应的二醇形式被还原为54%，回收率91%。将此处获得的单乙酰基形式引入已知化合物3'-脱氧-4'-甲基胸苷中，通过比较旋光度确定其绝对结构为D-形式。此外，通过光学活性单乙酰基形式的几个步骤，我们能够获得所需的光学活性形式的4'-羟甲基司他夫定。此外，用二甲氧基三苯甲基保护单乙酰中间体的伯羟基后，除去乙酰基并进行amidite形成，从而实现可应用于自动核酸合成仪的amidite嵌段的合成。

项目成果

酢酸イオンによる三員環スルホニウムイオンの開環を鍵工程とするコルジセピンの4’-チオヌクレオシド誘導体の合成研究

以乙酸根离子开环三元锍离子为关键步骤的虫草素4-硫代核苷衍生物的合成研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 名取 良浩;西 由之;渡邊 義之;若松 秀章;斎藤 有香子;皆瀨 麻子;山口 健太郎;兵頭 直;吉村 祐一
• 通讯作者: 吉村 祐一

4’-チオLNA/BNAの合成

4-硫代LNA/BNA的合成

• 发表时间: 2021
• 作者: 中井研壱;山口深雪;眞鍋 敬;吉村祐一，前田璃音，田良島典子，若松秀章，名取良浩，南川典昭
• 通讯作者: 吉村祐一，前田璃音，田良島典子，若松秀章，名取良浩，南川典昭

Synthesis and Properties of 4′-ThioLNA/BNA

4′-ThioLNA/BNA的合成及性能

• DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01306
• 发表时间: 2021
• 期刊: Organic Letters
• 影响因子: 5.2
• 作者: Maeda Rion;Saito-Tarashima Noriko;Wakamatsu Hideaki;Natori Yoshihiro;Minakawa Noriaki;Yoshimura Yuichi
• 通讯作者: Yoshimura Yuichi