核酸の構造と機能研究のための新しい糖骨格をもつタクレオシドの合成

具有新糖骨架的塔克苷的合成用于研究核酸的结构和功能

• 批准号: 04226201
• 负责人: 大類 洋
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 1992
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04226201/
• 关键词: 新概念に基づく分子設計; 抗ウイルスヌクレオシド; 抗エイズ活性; 4'-C-メチルヌクレオシド; 立体配座解析と生物活性

抗ウイルス活性、特に抗エイズ活性を求めて、これまでに非常に多くの糖部修飾ヌクレオシドの合成研究が行なわれ、活性のあるものも見いだされて実際に治療に用いられているものもあるが、それらは二つの重大な欠点をもっている。その一つは天然のヌクレオシド類に非常に類似しているために激しい副作用を避けられないことであり、他は酸または酵素に対して不安定ですぐに活性を失ってしまうことである。申請者はこれらの欠点を克服すべく新しい概念「目的とするヌクレオシドは、(1)酸及び酵素に不安定なグリコシル結合を持たず、安定なC-N結合を持つこと、(2)核酸塩基と一級水酸基の相対立体配座は重要と考えられるから、それらは天然ヌクレオシドと似た配座を取り得るが、酵素が識別可能な程度は構造上相違点をもつこと」を提唱し、この概念に基ずいて新しいヌクレオシド類の合成を行なった(B.B.B.に投稿中)。すでにより低毒性でAZT同様の活性をもつものも見いだしている。一方、天然ヌクレオシドに構造上より似ているが、これまでに研究例の少ないC-4'メチルヌクレオシド類の合成研究も同時に行った。生理活性試験の結果リボ一体は全く活性を示さず、2'-デキオシ体は若干の抗エイズ活性を示し、2'、3'-ジデオキシ-ジデヒドロ一体は強い活性を示したが細胞毒性もかなりあった。これらの生理活性は、それぞれのヌクレオシドの立体配座の相異で説明されることをNMRで明らかにした。即ち、リボ一体、2'-デオキシ体は3'-exoをとり、リボ一体は天然ヌクレオシドの3'-endoと異なり2'-デオキシ一体は同じであり、2'3'-不飽和体はdd一体と同じであるため酵素による認識の相異が生じた為と説明される。新しい概念とそれに基ずくデザイン、合成、生理活性試験の結果をふまえて、抗ウイルス-ヌクレオシド開発の新しい道を拓いたと思われる。

为了寻找抗病毒活性，特别是抗艾滋病活性，人们对糖部分修饰的核苷进行了大量的合成研究，其中一些已被发现具有活性并实际用于治疗，但它们有两个严重的缺点。 。一是它们与天然核苷非常相似，不可避免地会引起严重的副作用，二是它们对酸或酶不稳定，很快就会失去活性。为了克服这些缺点，申请人提出了一个新概念：“目标核苷应该（1）具有稳定的C-N键，不含对酸和酶不稳定的糖基键，（2）具有稳定的C-N键核碱基和伯羟基的相对构象被认为是重要的。他提出核苷可以具有与天然核苷相似的构象，但它们在结构上存在差异，以至于酶可以识别它们。基于这个概念，他合成了新的核苷（目前发布在B.B.B.上）。已经发现了一种毒性较低且活性与AZT相似的物质。另一方面，我们也进行了C-4'甲基核苷的合成研究，其结构与天然核苷更加相似，但目前尚未研究。生理活性测试结果显示，核糖整合型完全没有活性，2'-脱氧型显示出一定的抗艾滋病活性，2',3'-二脱氧二脱氢型显示出较强的活性，但Ta也具有相当的细胞毒性。核磁共振显示，这些生理活性可以通过每种核苷的构象差异来解释。即，核糖整合形式和2'-脱氧形式采取3'-exo，核糖整合形式与天然核苷的3'-endo不同，2'-脱氧形式相同，2'3'-不饱和形式采取dd。据解释，这是由于酶的识别能力存在差异，因为它们是相同的。基于新的概念以及基于它的设计、合成和生物活性测试的结果，我们相信我们为抗病毒核苷的开发开辟了一条新的道路。