核酸の構造と機能研究のための新しい糖骨格をもつタクレオシドの合成

具有新糖骨架的塔克苷的合成用于研究核酸的结构和功能

• 批准号: 04226201
• 负责人: 大類 洋
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 1992
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04226201/
• 关键词: 新概念に基づく分子設計; 抗ウイルスヌクレオシド; 抗エイズ活性; 4'-C-メチルヌクレオシド; 立体配座解析と生物活性

抗ウイルス活性、特に抗エイズ活性を求めて、これまでに非常に多くの糖部修飾ヌクレオシドの合成研究が行なわれ、活性のあるものも見いだされて実際に治療に用いられているものもあるが、それらは二つの重大な欠点をもっている。その一つは天然のヌクレオシド類に非常に類似しているために激しい副作用を避けられないことであり、他は酸または酵素に対して不安定ですぐに活性を失ってしまうことである。申請者はこれらの欠点を克服すべく新しい概念「目的とするヌクレオシドは、(1)酸及び酵素に不安定なグリコシル結合を持たず、安定なC-N結合を持つこと、(2)核酸塩基と一級水酸基の相対立体配座は重要と考えられるから、それらは天然ヌクレオシドと似た配座を取り得るが、酵素が識別可能な程度は構造上相違点をもつこと」を提唱し、この概念に基ずいて新しいヌクレオシド類の合成を行なった(B.B.B.に投稿中)。すでにより低毒性でAZT同様の活性をもつものも見いだしている。一方、天然ヌクレオシドに構造上より似ているが、これまでに研究例の少ないC-4'メチルヌクレオシド類の合成研究も同時に行った。生理活性試験の結果リボ一体は全く活性を示さず、2'-デキオシ体は若干の抗エイズ活性を示し、2'、3'-ジデオキシ-ジデヒドロ一体は強い活性を示したが細胞毒性もかなりあった。これらの生理活性は、それぞれのヌクレオシドの立体配座の相異で説明されることをNMRで明らかにした。即ち、リボ一体、2'-デオキシ体は3'-exoをとり、リボ一体は天然ヌクレオシドの3'-endoと異なり2'-デオキシ一体は同じであり、2'3'-不飽和体はdd一体と同じであるため酵素による認識の相異が生じた為と説明される。新しい概念とそれに基ずくデザイン、合成、生理活性試験の結果をふまえて、抗ウイルス-ヌクレオシド開発の新しい道を拓いたと思われる。

为了寻找抗病毒活性，尤其是抗AIDS活性，迄今为止已经进行了大量的合成研究，并且发现有些研究是活跃的，并且已用于实际治疗中，但是这些有两个主要缺点。一个是它与天然核苷非常相似，因此不可避免地严重的副作用，而另一个是对酸或酶不稳定并迅速失去活性。 To overcome these drawbacks, the applicant proposed a new concept, "Because the target nucleosides do not have unstable glycosyl linkages to acids and enzymes, they have stable C-N linkages, and (2) the relative conformation of nucleobases and primary hydroxyl groups is considered important, they can take similar conformations to natural nucleosides, but the degree to which enzymes can be distinguished has structural differences."基于这个概念，合成了新的核苷（在B.B.B.中发布）。已经发现有些人具有较低的毒性和与AZT相似的活性。另一方面，我们还对C-4'甲基核苷进行了合成研究，该研究在结构上与天然核苷相似，但仅在少数情况下才研究。生物活性测试的结果根本没有活性，2'-二核酸膜状表现出一些抗AIDS活性，而2'-二维氧化氢甲氧大麻则表现出很强的活性，但也具有相当大的细胞毒性。 NMR揭示了这些生理活性是通过每种核苷的构象性差异来解释的。也就是说，结核2'-脱氧形式采用3'-exo，核糖2'-脱氧形式与天然核苷3'- eNdo相同，而2'-脱氧形式则相同，并且2'3'-SSSSSSS饱和形式与DD形式相同，因此识别形式与DD形式相同，因此发生了enzeme的差异。采用新概念以及基于它们的设计，合成和生物活性测试的结果，看来他们为抗病毒核苷发展开发了新的途径。